Thuốc chống nấm

 Lịch sử: từ khi phát hiện ra penicillin năm 1941, các công ty dược đã triển khai hàng chục loại kháng sinh. Tuy nhiên, chỉ trong vài năm qua, các thuốc chống nấm mới, hiệu quả cao mới được sản xuất. Nystatin và amphotericin B được đưa ra thị trường lần lượt vào các năm 1955 và 1957. Trong nhiều năm, amphotericin B vẫn là thuốc chống nấm hiệu quả nhất để điều trị nhiễm nấm toàn thân, mặc dù rõ ràng là thuốc có nhiều phản ứng có hại. Nystatin, một hợp chất có cấu trúc gần giống với amphotericin B, không được dùng toàn thân do có khả năng gây. Cả nystatin và amphotericin B đều không có tác dụng chống nấm ngoài da.

Griseofulvin được đưa ra thị trường năm 1959. Sau đó, nhiều phiên bản của dạng liều gốc (thí dụ: kích thước vi và siêu vi) đã được sản xuất nhằm làm tăng sinh khả dụng đường uống. Griseofulvin chỉ được dùng đường uống và chỉ có tác dụng chống nấm ngoài da (thí dụ: Epidermophyton, Microporum, Trichophyton).

Flucytosin, một hợp chất dùng đường uống chuyển thành fluorouracil, được công bố năm 1971. Thuốc không được dùng đơn độc trong điều trị nhiễm nấm vì tốc độ kháng thuốc nhanh. Cho đến khi fluconazol được công bố, flucytosin chỉ được dùng hạn chế trên lâm sàng phối hợp với amphotericin B để điều trị viêm màng não do cryptococcus.

Năm 1974, thuốc chống nấm dạng azol đầu tiên là micronazol được đưa ra thị trường như một thuốc dùng toàn thân, mặc dù thuốc cũng có độc tính rõ rệt. Hiện nay, micronazol chỉ được dùng trên lâm sàng làm thuốc tại chỗ. Năm 1981, ketoconazol được phê chuẩn như một thuốc uống điều trị nhiễm nấm toàn thân. Ketoconazol không hiệu quả như amphotericin B, và khả năng cản trở tổng hợp testosteron của thuốc đã khiến nó không được dùng ở liều cao.

Vào tháng 1 năm 1990, fluconazol được cấp phép sử dụng. Fluconazol có một số ưu điểm hơn các thuốc azol khác: phổ tác dụng của thuốc rộng hơn các thuốc chống nấm imidazol khác như ketoconazol, miconazol và clotrimazol; thuốc bền hơn với chuyển hóa lượt đầu; thuốc có thể dùng qua đường uống hoặc ngoài đường tiêu hóa mà không có độc tính rõ rệt; và nồng độ phải cao gấp 100 lần nồng độ ketoconazol mới ức chế tổng hợp testosteron. Ngoài ra, không giống ketoconazol, thiếu acid dạ dày không ảnh hưởng tới hấp thu fluconazol qua đường uống. Mặc dù đây là lĩnh vực còn nhiều tranh luận, fluconazol đã trở thành thuốc được chấp nhận trong điều trị viêm màng não do cryptococcus.

Thuốc mới nhất bổ sung cho nhóm azol là itraconazol, được phê chuẩn vào tháng 9 năm 1992. Phổ hoạt động của itraconazol tương tự ketoconazol, nhưng itraconazol mạnh hơn. Mặc dù có triển vọng chống Aspergillus, itraconazol chỉ được phép dùng điều trị bệnh nấm chồi và bệnh nấm histoplasma.

Cơ chế tác dụng: các thuốc chống nấm azol, như fluconazol, phát huy tác dụng bằng cách thay đổi màng tế bào nấm. Tương tác với 14-alpha demethylase, một enzym cytochrom P-450 cần để chuyển lanosterol thành ergosterol, ức chế tổng hợp ergosterol. Kết quả là làm tăng tính thấm tế bào, gây rò rit chất chứa trong tế bào. Các azol không có tác dụng tương tự trên tổng hợp cholesterol ở người. Những tác dụng chống nấm khác của các hợp chất azol đã được đề xuất bao gồm: ức chế hô hấp nội sinh, tương tác với các phospholipid màng, và ức chế sự chuyển dạng nấm men thành dạng sợi.

Ngược lại, amphotericin B gắn kết bền vững với ergosterol. Vì các azol ức chế tổng hợp ergosterol, theo lý thuyết người ta lo ngại rằng thuốc có thể cản trở hoạt động của amphotericin B. Nystatin có tác dụng tương tự amphotericin B.

Flucytosin, thông qua khử amin trong tế bào thành fluorouacil, cản trở chuyển hóa pyrimidin, do đó ức chế tổng hợp protein. Griseofulvin làm ngừng trung kỳ phân bào pha giữa thông qua tác động lên các thoi vô sắc của tế bào nấm.

Đặc điểm phân biệt: không như chất ức chế ACE hoặc benzodiazepin, các thuốc chống nấm là một nhóm thuốc gồm nhiều loại. Griseofulvin chỉ được dùng đường uống và chỉ được dùng điều trị nhiễm nấm ngoài da. Ngược lại, amphotericin B chỉ được dùng theo đường truyền tĩnh mạch và tác dụng chống nấm ngoài da kém hơn nhiều. Các thuốc chống nấm dạng imidazol/triazol có tác dụng giống nhau. Tuy nhiên, ketoconazol có khác biệt: thuốc cản trở chuyển hóa ở gan của một số thuốc chuyển hóa tại gan, thuốc cản trở tổng hợp testosteron, và cần môi trường acid để hấp thu theo đường uống. Vì có khả năng cản trở chuyển hóa ở gan, ketoconazol được dùng để giảm liều (và do đó giảm chi phí) của cyclosporin. Với liều 400mgPO, ketoconazol được dùng trong điều trị ung thư tuyến tiền liệt giai đoạn muộn, do đó tác dụng phụ biến thành tác dụng điều trị.

Fluconazol tương đương với amphotericin B trong điều trị nhiễm candida-huyết ở những bệnh nhân không giảm bạch cầu trung tính, tuy nhiên, việc dùng fluconazol dự phòng ở bệnh nhân ghép tủy xương đã làm tăng sự hồi phục của C. krusei. Vai trò của fluconazol trong phòng và điều trị nhiễm candida là một lĩnh vực còn đang nghiên cứu. Fluconazol uống tốt hơn viên ngậm clotrimazol trong ức chế lâu dài bệnh nấm xâm nhập và nấm nông ở những bệnh nhân HIV dương tính có

Tác dụng phụ: Amphotericin B là thuốc chống nấm độc nhất và là một trong những thuốc gây nhiều khó khăn nhất được dùng trong lâm sàng. Các tác dụng phụ của thuốc nhiều và nổi tiếng bao gồm nhiễm độc thận và mất điện giải, nhiễm độc máu, và những phản ứng phản vệ khi truyền. Mặc dù những tác dụng phụ này thường có thể dự kiến trước, nhưng không phải lúc nào cũng ngăn ngừa được chúng. Dạng chế phẩm mới amphotericin B ở dạng hạt mỡ hiện đang được nghiên cứu có thể cho phép dùng liều cao hơn với tỷ lệ tác dụng phụ thấp hơn.

Ketoconazol gây ra một số tương tác thuốc, và vì thuốc có khả năng ức chế tổng hợp steroid ở tuyến thượng thận, có thể gây to vú ở nam giới. Đa số các thuốc imidazol/triazol khác tương đối ít độc. Nhiều thuốc chỉ được dùng tại chỗ.

(Theo cimsi)