Các chất ức chế catechol-o-mathyl (comt)

 Lịch sử: các chất ức chế catechol-O-mathyl transferase là những thuốc tương đối mới bổ sung cho những biện pháp điều trị bệnh Parkinson hiện có. Tolcapone được FDA cấp phép tháng 1/1998, và entacapon được cấp phép tháng 10/1999. Các chất ức chế COMT là một trong nhiều phương pháp được tập trung nghiên cứu để triển khai các chiến lược nhằm cải thiện việc điều trị bệnh Parkinson. Nhiều biến chứng do dùng levodopa dài ngày, như hiện tượng "mòn mỏi", được cải thiện khi bổ sung thêm các thuốc dopaminergic khác như chất ức chế COMT.

Khi dùng bổ trợ cho levodopa, các chất ức chế COMT cải thiện khả dụng của levodopa ở hệ thần kinh trung ương, nhờ đó kéo dài đáp ứng vận động đối với điều trị levodopa. Có thể đạt được hàng loạt lợi ích gồm tăng rõ rệt thời gian động và giảm thời gian tĩnh hàng ngày, giảm nhu cầu levodopa hàng ngày, kéo theo giảm tỷ lệ hoặc mức độ nặng của tác dụng phụ liên quan tới liều levodopa (như loạn vận động, nôn...). Hơn nữa, các chất ức chế COMT cải thiện toàn bộ hoạt động sống hàng ngày và điểm đánh giá chức năng vận động.

Entacapon và Tolcapon được FDA cho phép dùng điều trị bổ trợ cho levodopa và carbidopa trong bệnh Parkinson. Một điểm khác nhau quan trọng giữa 2 thuốc trong việc ghi nhãn có liên quan tới các ca suy gan đột ngột gây tử vong xảy ra khi dùng cùng với tolcapon. Do nguy cơ tổn thương tế bào gan nặng nề, nói chung nên dành tolcapon cho những người có đáp ứng không đầy đủ với các cách điều trị bổ trợ khác.

Cơ chế tác dụng: Entacapon và tolcapon là các chất ức chế COMT chọn lọc có thể đảo ngược. Tolcapone có cả tác động ngoại vi và trung ương trong khi entacapone chỉ có tác động ngoại vi. COMT hoạt động để bài xuất sinh học các catechol có hoạt tính và các sản phẩm chuyển hóa của chúng. Chất nền của COMT gồm dopa và catecholamin (dopamin, epinephrin và norepinephrin) và các sản phẩm hydroxy hóa. COMT được phân bố ở nhiều cơ quan khác nhau với mức hoạt động cao nhất ở gan và thận. Các cơ quan khác có chứa COMT là tim, phổi, cơ trơn và cơ xương, ống tiêu hóa, các cơ quan sinh dục, mô mỡ, các tuyến, da, tế bào máu, mô thần kinh, đặc biệt là mô thần kinh đệm.

Khi có mặt chất ức chế decarboxylase (ví dụ carbidopa), COMT trở thành enzyme chuyển hóa chính của levodopa, dẫn đến hình thành sản phẩm chuyển hóa của levodopa (3-O-mgthyldopa) làm giảm hiệu lực của levodopa, hiện tượng "mòn dần" và loạn vận động. ức chế COMT bằng entacapone hoặc tolcapone và ức chế decarboxylase bằng carbidopa dẫn đến nồng độ levodopa huyết tương ổn định hơn và nồng độ 3-O-methyldopa thấp hơn rõ rệt. Kết quả là sẽ có nhiều levodopa hơn để khuyếch tán vào hệ thần kinh trung ương, ở đó chúng được chuyển thành dopamin, nhờ đó làm tăng hoạt tính của dopamine ở hệ thần kinh trung ương.

Đặc điểm phân biệt: tolcapon mạnh hơn và tác dụng kéo dài hơn entacapon. Tolcapon làm tăng khoảng 94% thời gian tác dụng của levodopa, trong khi entacapon tăng 42-65% thời gian tác dụng. Hơn nữa, tolcapon có cả tác dụng ngoại vi và trung ương, trong khi entacapon chỉ có tác dụng ngoại vi. Ngược lại, entacapon tỏ ra có tác dụng phụ nhẹ và không đòi hỏi phải theo dõi cận lâm sàng. Nên tiến hành kiểm tra chức năng gan tại thời điểm bắt đầu điều trị và định kỳ trong suốt quá trình điều trị bằng tolcapon vì nguy cơ nhiễm độc gan.

Phản ứng có hại: những tác dụng tiêu hoá hay gặp bao gồm đau bụng, táo bón, ỉa chảy, khó tiêu và khô miệng. Ỉa chảy thường khiến phải ngừng thuốc. Các tác dụng kiểu dopamin gồm hoa mắt chóng mặt, rối loạn vận động, ảo giác, mất ngủ, buồn nôn/nôn và hạ huyết áp khi đứng. Đã có báo cáo về hội chứng giả an thần ác tính phức tạp khi giảm liều nhanh hoặc ngừng thuốc đột ngột. Biến màu nước tiểu thành màu vàng/ da cam. Các tác dụng phụ liên quan đặc hiệu với entacapon gồm kích động, lo âu, lơ mơ, hiếm gặp xơ phổi và chứng globin cơ niệu kịch phát. Các tác dụng phụ đã được báo cáo trong thử nghiệm lâm sàng với tolcapon gồm chán ăn, lú lẫn, toát mồ hôi, ngủ gà, mệt mỏi, đau đầu và tăng men gan. Năm 1998, FDA đã đưa ra lời cảnh báo về việc dùng tolcapn ở người bị bệnh gan. Đã có 3 ca tử vong do suy gan đột cấp ở những bệnh nhân bị bệnh gan dùng thuốc này.

(Theo cimsi)