Các thuốc chống loạn nhịp nhóm III

 Tổng quan: việc công bố kết quả của thử nghiệm chống loạn nhịp tim vào năm 1989-1992 và các nghiên cứu khác cho thấy tỉ lệ tử vong tăng liên quan đến việc dùng thuốc chống loạn nhịp khiến giới y học phải đánh giá lại sự lựa chọn và sử dụng thuốc trong xử trí nhiều trường hợp loạn nhịp nặng. Kết quả là trong một số trường hợp (ví dụ loạn nhịp thất nguy hiểm) thuốc chống loạn nhịp được thay thế bằng cấy thiết bị khử rung. Thuốc chống loạn nhịp vẫn được dùng làm liệu pháp bước đầu cho nhiều trường hợp loạn nhịp trên thất, nhưng việc sử dụng các thuốc này làm liệu pháp chủ yếu cho loạn nhịp thất đã giảm từ khi công bố những thử nghiệm đã được đề cập ở trên.

Hệ thống phân loại Vaughan- Williams (V-W) được sử dụng từ lâu để phân loại thuốc chống loạn nhịp. Hệ thống này xếp những thuốc hiện có vào một trong 4 nhóm I, II, III, IV. Tuy nhiên, hệ thống V-W có hai hạn chế, thứ nhất mặc dù tất cả thuốc trong một nhóm có thể có tác dụng điện sinh lý giống nhau, chúng không nhất thiết có tất cả các tác dụng giống nhau. Hạn chế thứ 2 của hệ phân loại này là một số thuốc có hoạt tính điện sinh lý đa dạng khiến khó xếp thuốc vào một nhóm duy nhất (như amiodaron) hoặc vào bất kỳ nhóm nào (như adenosin).

Cơ chế tác dụng: Amiodaron, bretylium và sotalol là 3 thuốc chủ yếu được xếp vào nhóm thuốc chống loạn nhịp nhóm III, mặc dù nhiều thuốc khác cũng có hoạt tính của thuốc nhóm III. Tất cả thuốc chống loạn nhịp nhóm III, ít nhất là do tác dụng điện sinh lý chủ yếu của chúng, đều phát huy tác dụng chống loạn nhịp thông qua kéo dài thời gian hoạt động tiềm tàng trên cơ tim, dẫn đến kéo dài khoảng thời gian kháng hiệu quả. Trong nhóm thuốc chống loạn nhịp, cơ chế tác dụng của nhóm III được hiểu ít nhất. Hơn nữa, nhiều thuốc trong nhóm này có tác dụng điện sinh lý và dược lý đa dạng và khác nhau.

Một số nhà nghiên cứu cho rằng tác dụng điện sinh lý của nhóm III đạt được chủ yếu là do chẹn kênh kali . Nói chung, người ta không cho rằng, hoạt tính nhóm III là kết quả của chẹn kênh natri hoặc giảm tốc độ dẫn truyền hay tính tự động.

Bất chấp những gì đã biết về cơ chế hoạt động của nhóm III, còn nhiều vấn đề cần được nghiên cứu. Nhiều thuốc nhóm III có tác dụng điện sinh lý đa dạng. Ví dụ, amiodaron có các đặc điểm điện sinh lý điển hình cho tất cả các nhóm của hệ thống phân loại V-W: có đặc tính chẹn kênh natri (nhóm I), chẹn alpha và beta không cạnh tranh (nhóm II), hoạt tính nhóm III đặc biệt không giống bretylium hoặc sotalol, và tác dụng chẹn kênh calci (nhóm IV). Hơn nữa, do ban đầu amiodaron được điều chế và làm thuốc chống đau ngực, nó có cả tác dụng vận mạch ngoại vi và mạch vành. Sotalol có đặc tính điện sinh lý, dược động học, dược lý học của cả hai nhóm II và III. Disopyramid, trong khi được xếp vào nhóm I thì lại có hoạt tính của nhóm III.

Bretylium, ban đầu được nghiên cứu làm thuốc chống cao huyết áp, gây giải phóng norepinephrin từ đầu mút dây thần kinh giao cảm, dẫn đến tác dụng kháng adrenalin. Do được hấp thu và tập trung trong những đầu mút dây thần kinh này, bretylium ngăn ngừa giải phóng thêm norepinephrin. Cơ chế của quá trình này giống với cơ chế của guanithidin, với tác dụng dược lý cuối cùng là chẹn beta gián tiếp. Dược lý học của bretylium đặc biệt ở chỗ nó gây giải phóng norepinephrin từ đầu mút dây thần kinh adrenalin, hiện tượng này có lợi cho việc thiết lập lại lưu lượng máu động mạch vành và thay đổi diễn biến của loạn nhịp theo cách tương tự như sử dụng epinephrin trong các trường hợp hồi sức.

Các đặc điểm phân biệt: Amiodarol đặc biệt ở chỗ nó là hợp chất chống loạn nhịp "phổ rộng" và mạnh nhất hiện nay, có tác dụng điện sinh lý đa dạng, có thời gian bán thải cực kỳ dài (tới 100 ngày), rất hiệu quả đặc biệt trong ngăn chặn cả loạn nhịp thất và trên thất và có thể gây ra các phản ứng phụ nghiêm trọng. Bretylium, không như amiodaron và có lẽ là cả sotalol, không có hiệu quả trong điều trị loạn nhịp trên thất, nhưng có hiệu quả trong điều trị rung thất khi phối hợp với khử rung. Bretylium cũng rất đặc biệt so với các thuốc nhóm III khác do nó có tác dụng chống rung, làm giảm ngưỡng rung, trong khi amiodaron và sotalol có hiệu quả hơn trong thuốc chống nhịp tim nhanh. Sotalol đặc biệt ở chỗ dược lý học của thuốc bị tác động bởi cấu tạo đối xứng. Hoạt tính nhóm III của sotalol là do đồng phân d (hiện chỉ có ở châu Âu), trong khi hoạt tính chẹn beta của sotalol là do đồng phân l.

Tuy nhiên, hiện nay ở Mỹ, sotalol chỉ được làm hợp chất triệt quang, vì vậy không thể phân biệt tác dụng nhóm II và nhóm III của thuốc này.

Phản ứng có hại: giống như tất cả các thuốc chống loạn nhịp, nhóm III có thể gây loạn nhịp tim, bao gồm các loạn nhịp thất nguy hiểm đến tính mạng, và có thể làm trầm trọng thêm các loạn nhịp thất trước đó, dẫn đến rung thất dai dẳng, nhịp nhanh thất dai dẳng và/ hoặc xoắn đỉnh. Thường khó phân biệt giữa loạn nhịp ác tính có từ trước với loạn nhịp do thuốc, trừ khi có hiện tượng rõ rệt thúc đẩy như mất cân bằng điện giải hoặc nhồi máu cơ tim cấp (AMI). Sử dụng các thuốc chống loạn nhịp có thể gây chết đột ngột, và bệnh nhân tiếp tục có nguy cơ không chỉ khi bắt đầu điều trị như quan niệm trước đây. Cần theo dõi chặt chẽ khoảng QT và cân bằng điện giải khi dùng liệu pháp chống loạn nhịp để giảm thiểu các tai biến nguy hiểm chết người.

Mặc dù là loại thuốc chống loạn nhịp có hiệu quả tốt, việc sử dụng amiodaron bị hạn chế do có nhiều tác dụng phụ. Amiodaron độc hơn các thuóc nhóm III khác và các thuốc khác nói chung. Nhìn chung, có khoảng 70% bệnh nhân dùng amiodaron bị phản ứng phụ, với 5-20% tai biến nghiêm trọng đến mức phải dừng thuốc. Nói chung, các tác dụng phụ chủ yếu của amiodaron thường tích lũy và có liên quan đến liều, do đó nó dễ xảy ra sau khi điều trị kéo dài và/hoặc liều cao.

Tác dụng phụ: nghiêm trọng nhất của liệu pháp amiodaron là phản ứng phổi. Phản ứng này có thể gây chết người (10% số trường hợp) và có lẽ là hậu quả của viêm phổi kẽ, viêm phổi quá mẫn, xơ phổi hoặc ARDS do amiodaron gây ra.

Mặc dù tương đối hiếm gặp, nhiễm độc gan có thể gây tử vong (xơ gan, viêm gan) thứ phát sau khi dùng liệu pháp amiodaron và cùng với nó là sự tăng mạnh các men gan.

Tác dụng tim mạch của amiodaron rất khó phân biệt với phạm vi hoạt tính dược học bình thường của thuốc. Amiodaron có thể gây blốc nhĩ thất, blốc xoang nhĩ và/hoặc blốc trong thất, gây ra các loạn nhịp tim mới nặng. Thuốc cũng có thể làm trầm trọng thêm các loạn nhịp vốn có. Bệnh nhân dùng amiodaron có thể bị bệnh thần kinh ngoại vi.

Nhược giáp do amiodaron hay gặp hơn chút ít so với cường giáp. Trong một số nhưng không phải là tất cả các trường hợp bị bệnh tuyến giáp, việc ngừng điều trị bằng amiodaron là cần thiết.

Quá mẫn với ánh sáng, một tác dụng phụ trên da hay gặp nhất, có thể xảy ra ở 10% số bệnh nhân. Dùng amiodaron lâu ngày ít khi làm da đổi thành màu xanh xám, tình trạng này hay gặp hơn ở người có nước da trắng hoặc những người thường xuyên tiếp xúc với ánh nắng mà không có biện pháp bảo vệ.

Rối loạn dạ dày ruột tương đối hay gặp khi dùng amiodaron, đặc biệt ở giai đoạn điều trị tấn công, nhưng thường không phải dừng thuốc. Triệu chứng tiêu hóa xảy ra ở khoảng 25% số bệnh nhân bao gồm nôn/buồn nôn, chán ăn, táo bón, đau bụng.

Rối loạn thị giác, gồm nhìn quầng, nhìn lóa, sợ ánh sáng và khô mắt xảy ra ở khoảng 10% số bệnh nhân. Lắng đọng giác mạc không triệu chứng (lắng đọng vi thể) xảy ra ở gần như tất cả các bệnh nhân dùng amiodaron trong ít nhất 6 tháng mắc, dù tình trạng này có thể xảy ra sớm hơn và thường không liên quan với rối loạn về mắt.

Các tác dụng phụ hay gặp nhất có thể dẫn đến phải ngừng sotalol, gồm: mệt mỏi, nhịp tim chậm, suy nhược, ỉa chảy, chóng mặt. Những bệnh nhân bị bệnh phế quản co thắt từ trước có nguy cơ cao bị hen, rối loạn nhịp thở hoặc co thắt phế quản nặng thêm do sotalol ức chế các catecholamin nội sinh, là chất gây giãn phế quản thông qua tác dụng đối kháng beta. Cả tăng và hạ đường huyết đều có thể xảy ra khi dùng sotalol. Sotalol có thể can thiệp vào quá trình phân giải glycogen gây tăng đường huyết và thuốc cũng có thể che khuất các triệu chứng của hạ đường huyết. Cần thận trọng khi dùng sotalol ở những bệnh nhân đái tháo đường không ổn định.

Hạ huyết áp, cả tư thế nằm và tư thế đứng, là tác dụng phụ hay gặp nhất của bretylium. Hạ huyết áp tư thế đứng bao gồm các triệu chứng chóng mặt, hoa mắt, bải hoải và ngất. Tăng huyết áp nhẹ có thể xảy ra do ban đầu bretylium gây giải phóng norepinephrin từ các hạch giao cảm. Cũng đã có báo cáo về nhịp tim chậm, cảm giác tức ngực và đau thắt ngực.

(Theo cimsi)