Các thuốc liên quan đến đông máu

 Lịch sử:Heparin được phát hiện vào năm 1916. Sau đó ít lâu, năm 1924, dicumarol được xác định là tác nhân gây chảy máu ở gia súc ăn cỏ ba lá ngọt bị thối, và sau đó, năm 1948, một dẫn xuất coumarin là warfarin được tổng hợp để làm chất diệt loài gặm nhấm.

Từ đó, warfarin trở thành chất chống đông đường uống được sử dụng rộng rãi nhất và vẫn là liệu pháp lý tưởng để điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu cấp và tắc mạch phổi cấp.

Mặc dù thử nghiệm đầu tiên của liệu pháp làm tan huyết khối được công bố năm 1959, mãi tới cuối thập kỷ 70 người ta mới nghiên cứu phương pháp làm tan huyết khối nội mạch vành bằng streptokinase. Chất hoạt hóa plasminogen mô tái tổ hợp được nghiên cứu trên lâm sàng lần đầu tiên năm 1983. Nhiều thử nghiệm trong 10 năm trở lại đây đã xác định vai trò của chất chống đông tiêm tĩnh mạch đối với nhồi máu cơ tim cấp. Ngày nay nhiều trung tâm y tế đã có khả năng dùng chất chống đông nội động mạch trong phẫu thuật và/hoặc X quang can thiệp để làm tan cục máu đông gây tắc các động mạch lớn và mảnh ghép.

Trong những năm 1990, nhiều chế phẩm heparin trong lượng phân tử thấp (LMWH) và chế phẩm dạng heparin hoặc đã được cho phép sử dụng trong lâm sàng hoặc vẫn đang được nghiên cứu. Ardeparin, dalteparin và enoxaparin là tiêu biểu cho các LMWH. Ardeparin hiện đang được nghiên cứu; dalteparin và enoxaparin lần lượt được cấp phép năm 1993 và 1994. Danaparoid là một heparinoid đại diện cho nhóm glycosaminoglycan có hoạt tính giống heparin. LMWH được điều chế bằng cách khử trùng hợp heparin chuẩn thành những đoạn nhỏ hơn. LMWH được sử dụng rộng rãi ở châu Âu để phòng và điều trị bệnh huyết khối tắc mạch nhưng ở Mỹ, việc sử dụng chỉ hạn chế ở phòng ngừa huyết khối tắc mạch trong phẫu thuật tạo hình. Nhóm thuốc chống đông này có tiềm năng đáng chú ý trong điều trị ngoại trú bệnh huyết khối tĩnh mạch sâu cấp với các nghiên cứu lâm sàng sâu hơn. Các thuốc chống đông khác đang được nghiên cứu bao gồm hirudin, đồng phân hóa trị 2 của nó là bivalirudin.

Các chất chống tiểu cầu gồm abciximab, aspirin, dipyridamol, các chất chống viêm phi steroid, và ticlopidin. Trong 5-10 năm qua, hiệu quả lâm sàng của aspirin và dipyridamol đã được xác định rõ hơn. Aspirin đã dần dần đóng vai trò quan trọng của một chất ức chế kết tập tiểu cầu trong khi dipyridamol bị xem là kém hiệu quả hơn nhiều. Sulfinpyrazon, đã có lúc được coi là rất có lợi trong ngăn ngừa nhồi máu cơ tim cấp, thì nay lại bị thay thế bằng aspirin liều thấp. Năm 1991, ticlopidin được cấp phép nhưng việc sử dụng chỉ hạn chế ở phòng ngừa đột quị tiên phát hoặc thứ phát. Các chất ức chế tiểu cầu đối kháng thụ thể fibrinogen (chất đối kháng GPTIIb-IIIa) là nhóm thuốc chống đông máu mới nhất. Chất đầu tiên của nhóm hợp chất này là abciximab, được cấp phép năm 1994. Integrelin (tm) hiện đang được FDA xem xét.

Một số chế phẩm đã có trên thị trường nhằm duy trì tình trạng đông máu bình thường của cơ thể hoặc đảo ngược hoạt tính lâm sàng của các chất chống đông, một số là những thuốc đã được sử dụng nhiều năm trên lâm sàng. Các thuốc này gồm: acid aminocaproic (1964), protamin (1948), thrombin (1994) và vitamin K (1940). Trong thập kỷ 70, yếu tố VIII đã được sản xuất ở dạng thương phẩm, tiếp đó là yếu tố IX trong thập kỷ 80. Năm 1993 aprotinin, thuốc được chỉ định để ngăn ngừa xuất huyết trong CABG được cấp phép sử dụng.

Cơ chế tác dụng: quá trình đông máu là sự tương tác phức tạp của các tế bào, protein và các hormon tại chỗ. Đầu tiên, thành mạch bị tổn thương giải phóng thromboxan kích thích kết tập tiểu cầu. Sự hình thành "nút " tiểu cầu là giai đoạn đầu tiên trong hai giai đoạn riêng biệt của quá trình hình thành cục máu đông, và có lẽ là giai đoạn chủ yếu làm ngừng chảy máu. Giai đoạn hai bao gồm một chuỗi phản ứng phối hợp sản sinh thrombin, thrombin xúc tác chuyển fibrinogen thành fibrin. Các tế bào hồng cầu dính vào lưới fibrin cuối cùng hình thành cục máu đông thực sự. Nói chung, huyết khối tĩnh mạch gồm có fibrin và các tế bào hồng cầu, trong khi huyết khối động mạch được hình thành từ sự kết tập tiểu cầu.

Mỗi giai đoạn của quá trình đông máu có một cơ chế riêng. Bởi vì người ta cho rằng huyết khối động mạch được hình thành thông qua trung gian kết tập tiểu cầu, còn huyết khối tĩnh mạch chủ yếu dựa trên các đợt đông máu, điều trị thuốc đối với các trạng thái bệnh lý đặc hiệu khác nhau tùy theo vị trí trong hệ tuần hoàn. Các thuốc chống kết tập tiểu cầu được dùng để ngăn ngừa huyết khối động mạch, còn các thuốc chống đông được sử dụng để ngăn ngừa huyết khối tĩnh mạch. Vì hệ thống đông máu quá phức tạp, nhiều thuốc có khả năng tác động tới một hay nhiều chu trình.

Giống như hầu hết các quá trình sinh lý trong cơ thể cũng tồn tại, một hệ thống song song ức chế kết tập tiểu cầu, và quá trình này cũng qua trung gian là một prostaglandin nội mạc mạch: prostacyclin. Trong khi thromboxan kích thích kết tập tiểu cầu thì, prostacyclin lại là một chất ức chế kết tập tiểu cầu mạnh (gấp 1000 lần adenosin). aspirin và các thuốc chống viêm phi steroid có thể cản trở kết tập tiểu cầu thông qua khả năng ức chế tổng hợp prostaglandin tiểu cầu là thromboxan. Người ta cho rằng, với liều thấp hơn, aspirin chỉ ức chế thromboxan, nhưng ở liều cao hơn, thuốc ảnh hưởng tới sự tổng hợp cả 2 dạng prostaglandin. Trong khi tác dụng của aspirin đối với sản sinh prostaglandin tiểu cầu tồn tại trong suốt thời gian sống của tiểu cầu, thì tác dụng của các NSAID lại liên quan tới khoảng thời gian tác dụng của thuốc NSAID. Sulfinpyrazon là một NSAID đã từng được sử dụng vì thuốc có khả năng ức chế kết tập tiểu cầu, nhưng ngày nay thuốc ít được dùng cho mục đích này.

Abciximab, dipyridamol, và ticlopidin cũng ức chế sự kết tập tiểu cầu nhưng bằng những cơ chế khác. Abciximab và ticlopidin can thiệp vào quá trình kết tập tiểu cầu bằng cách cản trở sự gắn kết của fibrinogen vào các thụ thể tiểu cầu. ít nhất người ta đã xác định được 2 dạng vị trí thụ thể adenosine diphosphat trên tiểu cầu và ticlopidin, còn đồng phân của nó clopidogrel, hình như gắn chặt vào thụ thể trung gian ức chế adenyl cyclase. Dipyridamol tác động lên AMP vòng, do đó làm giảm hoạt tính của thromboxan A2, một chất kích thích kết tập tiểu cầu. Hiệu lực của Dipyridamol trên AMP vòng đạt được thông qua a/ ức chế phosphodiesterase, enzym chuyển hóa AMP vòng và b/ tăng prostacyclin, qua đó kích thích adenyl cyclase, enzym sinh AMP vòng.

Tuy nhiên, tác dụng của dipyridamol đối với kết tập tiểu cầu kém aspirin rõ rệt. Ticlopidin chỉ được phép sử dụng trong đột quị và có nguy cơ giảm bạch cầu trung tính, trong khi abciximab lại không thể dùng theo đường uống. Vì thế aspirin liều thấp là chất chống tiểu cầu được ưa chuộng.

Một số thuốc cản trở sự hoạt hóa liên tục các protein đông máu. Warfarin ức chế vitamin K, là vitamin cần thiết để sinh ra các yếu tố đông máu hoạt hóa. Heparin và các LMWH gắn với antithrombin III (AT III) do đó tăng khả năng của AT III làm bất hoạt một số yếu tố đông máu, gồm yếu tố IIa (thrombin), Xa, và IXa. Vitamin K rất cần thiết cho việc sản sinh bình thường một số yếu tố đông máu trong gan. Khi có mặt của warfarin, gan sản sinh yếu tố đông máu II, VII, IX và X, giảm 30% khả năng đông máu. Các chế phẩm LMWH khác nhau có khả năng làm bất hoạt thrombin và yếu tố Xa khác nhau.

Các LMWH (dalteparin, enoxaparin) tác động chủ yếu bằng cách ức chế yếu tố Xa và ít có khả năng bất hoạt thrombin. Hirudin là chất ức chế thrombin trực tiếp, đóng vai trò một chất kháng thrombin III độc lập. Vitamin K được dùng để đảo ngược tác dụng của warfarin, trong khi protamin lại trung hòa heparin trong máu. Huyết tương tươi đông lạnh (FFP) có thể được dùng để đảo ngược tác dụng của tất cả các chất chống đông. Mặc dù có tên gọi gợi ra khả năng thay thế cho FFP, phân đoạn protein huyết tương không chứa các protein đông máu và do đó không phải là liệu pháp thích hợp để điều trị giảm prothrombin máu.

Cơ thể cũng duy trì quá trình tiêu cục máu đông (ví dụ: tiêu fibrin) sau khi chúng hình thành. Nhiều thuốc làm tan huyết khối phát động quá trình này trong khi nhiều thuốc khác lại đối kháng quá trình tiêu fibrin. Tất cả các thuốc làm tan huyết khối tác động bằng cách hoạt hóa plasmin, kết quả là làm tiêu fibrin trong cục máu đông. Hơn nữa, plasmin lại phân cắt fibrinogen, yếu tố V và yếu tố VIII. Các mảnh fibrin và fibrinogen (sản phẩm giáng hóa) có thể ngăn ngừa sự hình thành cục máu đông. Plasmin tăng cũng cản trở chức năng bình thường của tiểu cầu và hạn chế hơn nữa quá trình đông máu bình thường. Vì thế bệnh nhân đang dùng các thuốc làm tan cục máu đông tiêm tĩnh mạch bị gọi là có "có tình trạng giảm khả năng đông máu" toàn thân.

Acid aminocaproic có thể đối kháng tác dụng tiêu fibrin của các thuốc làm tan cục máu đông. Acid aminocaproic làm ngừng sự phá vỡ cục máu đông bằng cách ức chế các chất hoạt hóa plasminogen, trong khi aprotinin ngăn ngừa tiêu fibrin bằng cách ức chế plasmin và kallikrein.

Cuối cùng, các yếu tố đông máu đặc trưng dạng thương phẩm được dùng khi cơ thể bị thiếu hụt. Yếu tố VIII là một yếu tố đông máu cần thiết cho quá trình đông máu bình thường. Nó thay thế tạm thời cho yếu tố này ở bệnh nhân bị bệnh ưa chảy máu (hemophilia).

Yếu tố VIII chuyển prothrombin thành thrombin, trong khi bản thân thrombin là một chất cầm máu, điển hình trực tiếp chuyển fibrinogen thành fibrin.

Đặc điểm phân biệt: Nói chung, aspirin và ticlopidin là những chất chống tiểu cầu hiệu quả hơn dipyridamol. Ticlopidin chỉ sử dụng hạn chế ở bệnh nhân chống chỉ định dùng aspirin (dị ứng) hoặc điều trị aspirin thất bại do ticlopidin có nhiều tác dụng phụ. Ticlopidin có tỷ lệ tác dụng phụ tiêu hoá cao và có thể gây giảm đáng kể bạch cầu trung tính. 1/5 bệnh nhân phải ngừng thuốc vì tác dụng có hại. Ticlopidin cũng đắt hơn đáng kể so với aspirin.

Dipyridamol chỉ được khuyên dùng làm thuốc chống tiểu cầu ở bệnh nhân lắp van tim nhân tạo, bị tắc mạch toàn thân khi dùng warfarin hoặc không dung nạp aspirin.

Abciximab, một chất ức chế tiểu cầu khác, chỉ có ở dạng tiêm tĩnh mạch, có tác dụng ngăn ngừa thiếu máu cục bộ và tắc mạch vành và được dùng làm thuốc bổ trợ trong phẫu thuật tạo hình mạch vành qua da hoặc phẫu thuật cắt bỏ khớp. Abciximab được dùng phối hợp với aspirin và heparin. Không giống các thuốc chống tiểu cầu khác, abciximab có nguy cơ đáng kể gây giảm tiểu cầu và chảy máu.

Heparin tiêm tĩnh mạch, tiếp theo là warfarin được coi là phác đồ lý tưởng điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu cấp và tắc mạch phổi cấp. Warfarin cũng là thuốc lý tưởng để phòng ngừa đột quị cho bệnh nhân rung nhĩ, rối loạn chức năng thất nặng và bệnh van tim. Các bệnh nhân này có nguy cơ cao bị huyết khối tắc mạch cần điều trị suốt đời. Có thể sớm nhận định rằng các LMWH sẽ là bước tiến bộ rõ rệt so với heparin hoặc warfarin đáng kể do số lần dùng ít hơn heparin và không cần theo dõi cận lâm sàng.

Để ngăn ngừa huyết khối tĩnh mạch sâu, thuốc chống đông tối ưu phụ thuộc vào mức độ nguy cơ và chẩn đoán. Đối với bệnh nhân có nguy cơ vừa phải (đại phẫu, trên 40 tuổi). LDUH (heparin không phân đoạn liều thấp) hoặc LMWH (heparin trọng lượng phân tử thấp) là những phác đồ hiệu quả nhất. Bệnh nhân có nguy cơ cao (đại phẫu, trên 40 tuổi, có thêm các yếu tố nguy cơ khác) cần ép khí ngắt quãng và LDUH hoặc LMWH. Đối với thay khớp háng toàn bộ hoặc phẫu thuật khớp háng, LMWH hoặc warfarin (INR 2,0 tới 3,0) được khuyên dùng để phòng ngừa. LDUH có hiệu quả đối với các bệnh nhân nội khoa có các yếu tố nguy cơ, nhồi máu cơ tim, đột quị do thiếu máu cục bộ kèm theo liệt chi dưới. LMWH sử dụng hiệu quả cho phẫu thuật tạo hình toàn bộ khớp gối, bệnh nhân nội khoa có các yếu tố nguy cơ, đột quị do thiếu máu cục bộ kèm liệt chi dưới hoặc chấn thương tủy sống cấp kèm theo liệt.

Để chống đông dài ngày, warfarin được ưa chuộng hơn heparin vì heparin phải dùng đường tiêm. Heparin có thể ưu việt hơn ở bệnh nhân có thai hoặc bệnh nhân thiếu hụt protein C hoặc protein S. Warfarin cũng hay tương tác với các thuốc khác hơn heparin. Cần theo dõi cẩn thận bệnh nhân dùng warfarin bất kỳ khi nào chức nǎng gan các phác đồ thuốc kèm theo, mức độ hoạt động, hoặc chế độ ăn của bệnh nhân bị thay đổi.

Để xử trí nhồi máu cơ tim cấp, liều heparin tĩnh mạch rất được khuyến nghị ở tất cả các bệnh nhân bị nhồi máu cơ tim cấp hoặc đau thắt ngực không ổn định. Tất cả các thuốc làm tan huyết khối hiện có (streptokinase-SK, alteplase-tPA, hoặc anistrplase-APSAC) đều làm giảm tử vong do nhồi máu cơ tim cấp. Đối với bệnh nhân dưới 75 tuổi và đến bệnh viện trong vòng 6 giờ đầu, tỷ lệ tử vong và đột quị khi dùng tPA thấp hơn so với streptokinase. Nếu bệnh nhân bị dị ứng đối với SK hoặc APSAC hoặc đã dùng một trong hai thuốc này trước đó, thì tPA là thuốc thay thể lý tưởng. Đối với tất cả các bệnh nhân khác, không có sự khác biệt giữa tPA, SK hoặc APSAC trong điều trị nhồi máu cơ tim cấp khi dùng thuốc trong vòng 6 giờ sau triệu chứng ban đầu. Streptokinase rẻ tiền nhất. Heparin cũng được khuyến nghị dùng trong tạo hình mạch vành và đặt stent, tuy nhiên, việc dùng heparin sau thủ thuật không có lợi và có thể làm tăng biến chứng chảy máu.

Để cầm máu, các biện pháp bao gồm acid aminocaproic, aprotinin, FFP, phytonadion, protamin, và thrombin. Trong các thuốc cầm máu, aprotinin có chỉ định đặc biệt. Thuốc có tác dụng làm giảm mất máu ở bệnh nhân phẫu thuật nối tắt mạch vành. Chi phí đáng kể của thuốc cho thấy nên để dành thuốc này cho các bệnh nhân có nguy cơ chảy máu đặc biệt cao. Acid aminocaproic được dùng điều trị chảy máu do chứng tăng tiêu sợi huyết toàn thân. Thuốc có cả dạng uống và tiêm. Trong khi aprotinin được dung nạp tốt thì acid aminocaproic lại có nhiều tác dụng phụ gồm hạ huyết áp, bệnh cơ, ảnh hưởng đến thần kinh trung ương và kích ứng dạ dày ruột. Chỉ khi cần cầm máu tại chỗ, người ta mới dùng thrombin, mặc dù cũng có thể bôi acid aminocaproic tại chỗ để cầm máu ở lợi cho bệnh nhân bị chứng ưa chảy máu khi nhổ răng. Thrombin thực sự không có tác dụng phụ khi dùng để cầm máu, mặc dù đã có báo cáo về dị ứng. Phytonadion và protamin được dùng điều trị xuất huyết do warfarin và heparin, nhưng FFP lại cần cho chảy máu nặng.

Phản ứng có hại: tác dụng có hại hay gặp và khó khắc phục nhất của các thuốc chống đông và làm tan huyết khối là chảy máu. Nguy cơ chảy máu khi điều trị bằng warfarin tăng khi INR cao, tuổi trên 65, rung nhĩ, tiền sử đột quị, tiền sử chảy máu đường tiêu hóa, dùng cùng với liệu pháp kháng tiểu cầu, và các bệnh nặng đi kèm như rối loạn chức năng thận.

Nguy cơ chảy máu khi điều trị bằng heparin tăng khi tăng liều, mới bị chấn thương hay phẫu thuật, sử dụng đồng thời aspirin hoặc thuốc làm tan huyết khối và suy thận. Đối với điều trị dự phòng, LMWH, dùng 1-2 lần/ ngày có tỷ lệ chảy máu tương đương UFH liều thấp 5000 đơn vị 8 giờ một lần, nhưng ít chảy máu hơn UFH liều 7500đơn vị12 giờ một lần.

Các ảnh hưởng có hại khác của warfarin gồm hoại tử da và dị dạng bẩm sinh nặng. Hai ảnh hưởng có hại đáng chú ý khác của heparin là loãng xương và giảm tiểu cầu.

Các tác dụng phụ chủ yếu của các thuốc làm tan huyết khối là chảy máu, dị ứng (streptokinase, anistreplase), tụt huyết áp, loạn nhịp tim, nhồi máu cơ tim tái phát và đau thắt ngực. Hội nghị liên ứng ACCP đã tuyên bố những chống chỉ định tuyệt đối của liệu pháp gồm làm tan huyết khối bao gồm phẫu thuật động mạch chủ, viêm màng ngoài tim cấp, chảy máu cấp, xuất huyết não cũ, bệnh mạch máu não và ung thư não. Chống chỉ định tương đối gồm ổ xuất huyết trong vòng 6 tháng trước (xuất huyết tiêu hóa, xuất huyết đường sinh dục tiết niệu hoặc đột quị); chấn thương trong vòng 2-4 tuần trước đại phẫu, sinh thiết tạng, chèn ép ngực, thủng mạch máu lớn, chấn thương lớn, chấn thương sọ não nhẹ), bệnh võng mạch tăng sinh do đái tháo đường, cao huyết áp nghiêm trọng không được kiểm soát (huyết áp tâm thu lớn hơn 200mm Hg và/hoặc huyết áp tâm trương lớn hơn 120mm Hg), tiền sử chảy máu tạng, rối loạn chức năng gan, ung thư và có thai.

Đối với thuốc chống tiểu cầu, cả aspirin và ticlopidin đều gây nhiễm độc máu nhưng giảm bạch cầu trung tính là mối lo ngại lớn khi dùng ticlopidin.

Tác dụng phụ: gồm phản ứng dị ứng. Các tác dụng phụ của FFP gồm: phản ứng dị ứng, hạ huyết áp và quá tải ở mạch máu.

(Theo cimsi)