Các thuốc kích thích tạo máu

 Lịch sử:cuộc cách mạng trong điều trị hỗ trợ cho các bệnh nhân ung thư xảy ra hồi những năm 1990. Một trong những độc tính thường thấy nhất ở bệnh nhân hóa trị liệu là ức chế tủy. Trước đây, tình trạng giảm bạch cầu trung tính khiến buộc phải giảm hoặc ngừng liệu pháp. Biến chứng nhiễm khuẩn do giảm bạch cầu trung tính, thường khiến bệnh nhân phải vào viện, rất hay gặp.

Thiếu máu là hiện tượng nhiễm độc huyết thường thấy trong hóa trị liệu mặc dù nó không tác động tới liệu pháp về mặt lâm sàng như giảm bạch cầu trung tính; việc điều trị thường không phải trì hoãn do thiếu máu. Giảm tiểu cầu có thể nặng ở một số trường hợp và có thể phải trì hoãn điều trị. Cả ba tình trạng nhiễm độc máu này đều rất quan trọng để phải nghiên cứu những phương pháp kích thích tăng sinh những dòng tế bào này trong tủy xương sau hóa trị liệu.

Trong khi từ nhiều năm nay người ta đã biết về sự phát triển của bạch cầu, hồng cầu và tiểu cầu, thì mãi tới gần đây các thầy thuốc lâm sàng mới hiểu được cơ chế kích thích sự phát triển các dòng tế bào này của cytokin nội sinh. Từ hơn 30 năm nay Erythropoietin đã được thừa nhận là yếu tố tăng sinh hồng cầu. Nó hoạt động như một hormon, được sản sinh trong thận và theo máu tới tủy xương. ở tủy xương, erythropoein kích thích tế bào hồng cầu biệt hóa, trưởng thành và nhân lên. Thiếu sản sinh erythropoietin thường thấy trong suy thận và liên quan tới ung thư. Bệnh nhân suy thận thường được bổ sung đều đặn erythropoietin ngoại sinh. Bệnh nhân ung thư có thể được dùng erythropoietin nếu thiếu máu nặng. Lợi ích lâm sàng của liệu pháp erythropoietin là giảm chi phí truyền máu, giảm nguy cơ mắc bệnh nhiễm trùng do truyền máu và chất lượng sống tốt hơn do thiếu máu thuyên giảm. Cả Filgrastim (G-CSF) và sargramostim (GM-CSF) được dùng để tăng số lượng bạch cầu trung tính sau hoá trị liệu hoặc xạ trị liệu. Giảm bạch cầu trung tính mạnh và kéo dài là yếu tố nguy cơ gây nhiễm khuẩn và nhiễm nấm nặng. Bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính nặng thường phải vào viện để theo dõi và dùng kháng sinh. Họ có nguy cơ nhiễm khuẩn gram âm, có thể bị tử vong nhanh chóng. Filgrastim và sargramostim làm giảm thời gian nằm viện và dùng kháng sinh. Hiện nay người ta đã giảm và kiềm chế được chứng giảm bạch cầu trung tính sau hóa trị liệu mặc dù chưa loại trừ được hoàn toàn. Người ta hy vọng rằng việc sử dụng filgrastim và sargramostim sẽ cho phép duy trì hoá trị liệu liều cao mà không gây giảm bạch cầu trung tính, điều này có nghĩa là khả năng điều trị thành công ung thư sẽ lớn hơn.

Cả filgrastim và sargramostim đều biến đổi cách điều trị bệnh nhân ung thư. Bất chấp chi phí thấp của chúng, một liệu trình điều trị bằng yếu tố kích thích tế bào ít tốn kém hơn điều trị chuẩn sốt và giảm bạch cầu trung tính. Tỷ lệ mắc bệnh giảm rõ rệt khi dùng yếu tố tăng trưởng, nhưng tác động trên tỷ lệ tử vong vẫn chưa được xác định rõ.

Cơ chế tác dụng: Filgrastim là một yếu tố kích thích tế bào nó tác động lên các tế bào tiền thân của bạch cầu trung tính, làm các tế bào này biệt hóa, trưởng thành và sinh sản. Filgrastim là một tác nhân đặc trưng cho dòng; nó chỉ kích thích sự trưởng thành, biệt hóa và sinh sản của bạch cầu trung tính. Erythropoietin cũng có tính chọn lọc cao; nó chỉ kích thích sự trưởng thành của hồng cầu. Sargramostim khác với hai chất trên, nó là một yếu tố tăng trưởng đa dòng, chịu trách nhiệm kích thích sự tăng trưởng và phát triển của bạch cầu trung tính, bạch cầu ưa acid, ưa bazơ, hồng cầu và đại thực bào. Phản ứng tế bào sau khi thụ thể trên bề mặt tế bào của các yếu tố này được hoạt hóa còn chưa được mô tả.

Đặc điểm phân biệt/phản ứng có hại: Filgrastim, được cấp phép năm 1991, ban đầu được chỉ định để ngăn ngừa các biến chứng nhiễm khuẩn sau dùng hóa trị liệu chuẩn. Năm 1994, filgrastim được cấp phép sử dụng sau ghép tủy xương để thúc đẩy sự phục hồi số lượng bạch cầu trung tính. Filgrastim chủ yếu dùng để ngăn ngừa giảm bạch cầu trung tính nặng, tuy nhiên, cũng có thể dùng chất này để điều trị giảm bạch cầu trung tính sau khi đã phát bệnh. Điều trị filgrastim được áp dụng cho bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính khi bắt đầu có sốt.

Sargramostim cũng được cấp phép năm 1991, chủ yếu được dùng làm thuốc bổ trợ trong ghép tủy xương, những cũng được dùng trong hóa trị liệu cổ điển. Do hoạt tính rộng của nó là một yếu tố đa dòng, sargramostim được xem như là một tác nhân thúc đẩy sự hồi phục sau ghép tủy xương. Sargramostim hỗ trợ cho ghép và tái tạo các dòng bạch cầu hạt, đại thực bào và hồng cầu. Giống như Filgrastim, sargramostim cũng được dùng cùng với liều hóa trị liệu cổ điển gây ức chế tủy.

Trong khi filgrastim và sargramostim giống nhau ở chỗ chúng đều làm phát triển bạch cầu trung tính, thì sargramostim cũng kích thích sự trưởng thành của đại thực bào, bạch cầu ưa acid, bạch cầu ưa bazơ và hồng cầu. Tác dụng rộng hơn của sargramostim tạo điều kiện cho các dòng tế bào khác hợp sức với bạch cầu trung tính chống lại vi khuẩn và các tác nhân xâm nhập khác. Một hiện tượng lâm sàng quan trọng khác là sargramostim kích thích đại thực bào dẫn đến sản sinh interleukin-1 hay yếu tố hoại tử u. Các chất này là yếu tố gây sốt nội sinh và có thể gây sốt khi điều trị sargramostim. Filgrastim không gây sốt do thuốc như sargramostim.

Filgrastim được sản xuất bằng kỹ thuật tái tổ hợp ADN áp dụng cho E.coli. Về mặt chức năng, filgrastim giống hệt yếu tố kích thích tăng sinh dòng bạch cầu hạt nội sinh (G-CSF). Filgrastim là một tác nhân đặc trưng cho dòng, tương tự erythropoietin, chỉ tác động lên một dòng tế bào. Sargramostim cũng có chức năng tương tự như phiên bản tự nhiên của nó là yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt-đại thực bào (GM-CSF). Sargramostim được sản xuất bằng kỹ thuật tái tổ hợp ADN áp dụng cho một chủng nấm men. Sản phẩm Erythropoietin thương mại được sản xuất bằng kỹ thuật tái tổ hợp ADN áp dụng cho tế bào trứng của chuột đồng Trung Quốc. Gen erythropoietin người được đưa vào đoạn khuyết gen của tế bào trứng và tế bào này được lập chương trình để sản sinh erythropoietin người.

Filgrastim tương đối không có tác dụng phụ ngoại trừ đau xương. Sargramostim độc hơn, với các tai biến tim và phổi đã được mô tả, nó cũng gây sốt và đau xương.

(Theo cimsi)