Thuốc chống loét dạ dày

 Lịch sử: ở Mỹ, nguyên nhân hay gặp nhất gây bệnh loét mạn tính đường tiêu hóa (PUD) là sử dụng các thuốc chống viêm phi steroid (NSAID) và nhiễm Helicobacter pylori - một vi khuẩn đường tiêu hóa. Các nguyên nhân khác gồm một số bệnh tăng tiết dạ dày hiếm gặp và những nguyên nhân ít gặp hơn như liệu pháp tia xạ, hóa chất, nghiện amphetamin hoặc cocain. Trước đây, các biện pháp điều trị loét tiêu hóa và những chứng bệnh liên quan bị hạn chế ở các chất chống acid, kháng muscarin, kháng acetylcholin.

Năm 1977, cimetidin - chất đối kháng thụ thể H2 đầu tiên đã được cấp phép sử dụng. Hầu như ngay lập tức, liệu pháp chống acid và/hoặc kháng acetylcholin trở nên lỗi thời, còn sự cần thiết phải can thiệp phẫu thuật trong điều trị loét giảm mạnh. Sau khi có cimetidin, 3 chất chẹn H2 nữa (ranitidin, famotidin và nizatidin) được cấp phép. Có nhiều thuốc giúp giảm tiết acid và hồi phục niêm mạc dạ dày bao gồm các chất chẹn H2, chất ức chế bơm proton (lansoprazol, omeprazol, pantoprazol và rabeprazol), các thuốc bảo vệ niêm mạc dạ dày misoprostol và sucralfat và thuốc phối hợp ranitidin - citrat bismuth (Tritec (r)). Hơn nữa, chất đối kháng thụ thể H2 được cho phép dùng ở liều không kê đơn để điều trị rối loạn tiêu hóa không do loét và chứng ợ nóng. Nhiều liệu pháp chống loét được dùng cho các chỉ định khác như phòng ngừa tổn thương niêm mạc do stress, viêm thực quản hoặc điều trị bệnh trào ngược dạ dày thực quản (GERD).

Phát hiện về sự cư trú của Helicobacter pylori ở vùng ổ loét niêm mạc đã làm thay đổi đáng kể phương pháp phòng ngừa, chẩn đoán và điều trị PUD. Liệu pháp cổ điển với các chất giảm tiết acid đơn thuần có tác dụng làm liền ổ loét đường tiêu hóa và điều trị duy trì liều thấp liên tục làm giảm tái phát xuống khoảng 20%/năm. Tuy nhiên, việc sử dụng các phác đồ kháng sinh đã được chấp nhận để diệt trừ H.pylori ở những bệnh nhân có H.pylori (+) đã tiệt trừ nhiễm khuẩn, làm lành ổ loét do nhiễm khuẩn, cũng như làm giảm tỉ lệ biến chứng do loét. Trị liệu cũng làm giảm nguy cơ tái phát loét do thuốc chống viêm phi steroid xuống dưới 10%/năm. Do đó, các hướng dẫn hiện nay kêu gọi sử dụng các phác đồ tiệt trừ cho hầu hết các bệnh nhân H.pylori (+) có ổ loét hoạt động. Vai trò của việc dùng các phác đồ kháng sinh tiệt trừ H.pylori ở những bệnh nhân rối loạn tiêu hóa không loét vẫn còn đang tranh cãi, mặc dù một số chuyên gia cho rằng việc tiệt trừ là hữu ích. Không khuyến nghị tiệt trừ H.pylori ở những bệnh nhân không có triệu chứng theo hướng dẫn hiện tại. Tùy theo phác đồ kháng sinh được chọn để điều trị ổ loét hoạt động mà dùng phối hợp liệu pháp chống tăng tiết bằng chất ức chế bơm proton (PPI) hoặc chất chẹn H2 để làm liền ổ loét. Tuy nhiên, phác đồ dùng PPI điển hình đem lại tỉ lệ tiệt trừ vi khuẩn cao hơn chất chẹn H2, PPI cũng làm lành ổ loét và giảm đau do loét nhanh hơn.

Việc điều trị loét đường tiêu hóa do NSAID bao gồm việc loại bỏ các thuốc gây bệnh. Nếu có thể và dùng các trị liệu chuẩn (như PPI hoặc chất chẹn H2). Nếu có nhiễm H.pylori, cần điều trị đồng thời. Khuyến nghị hiện nay khẳng định rằng liệu pháp thuốc dự phòng là không cần thiết cho tất cả các bệnh nhân dùng NSAID. các biện pháp phòng ngừa loét do NSAID nên tiến hành ở những bệnh nhân có nguy cơ cao bị biến chứng ở đường tiêu hóa (người già, người bị bệnh mạn tính cần phải dùng NSAID). Misoprostol, các PPI và chất chẹn H2 đều được dùng dự phòng. Vai trò của sucralfat còn chưa mấy rõ ràng, nhưng nhiều nghiên cứu đã cho rằng nó không có tác dụng bảo vệ. Các NSAID tác dụng chọn lọc hơn (như chất ức chế COX-2) được cho là làm giảm nguy cơ loét tiêu hóa ở một số bệnh nhân, nhưng vẫn có báo cáo về loét và xuất huyết. Giám sát hậu mãi dài ngày cần tìm hiểu xem liệu chất ức chế COX-2 có làm giảm tỉ lệ biến chứng đường tiêu hóa do NSAID hay không.

Cơ chế tác dụng: các chất chống acid như hydroxid magiê và carbonat calci trung hòa tạm thời acid dạ dày. Các chất chống acid không làm giảm tiết acid dạ dày nhưng carbonat calci có thể thực sự kích thích tiết acid.

Các chất kháng muscarin acetylcholin (như propanthelin), chất chẹn H2 và PPI đều làm giảm tiết acid dạ dày, mặc dù theo cơ chế riêng. PPI không ảnh hưởng đến các chất dẫn truyền như acetylcholin hay histamin, thay vào đó thuốc ức chế bơm proton acid dạ dày. Các thuốc chống loét khác tác dụng lên bề mặt niêm mạc. Những thuốc này gồm sucralfat, tạo ra lớp che phủ bảo vệ bằng cách gắn với các protein niêm mạc tiếp xúc, và misoprostol - một prostagandin làm tăng sản sinh niêm dịch dạ dày và bicarbonat. Misoprostol cũng có tác dụng chống tiết acid.

Cuối cùng, các kháng sinh như amoxicillin, clarithromycin, tetracyclin và metronidazole cùng với muối bismuth được dùng trong nhiều phối hợp khác nhau để diệt H.pylori. Mặc dù các thuốc kháng khuẩn này không có hoạt tính bảo vệ niêm mạc nào khác ngoài tác dụng kháng khuẩn trực tiếp, nhưng bismuth có thể có tác dụng đa dạng gồm tác dụng trực tiếp trên H.pylori, kích thích sản sinh prostaglandin, thay đổi sản sinh niêm dịch và điều chỉnh đáp ứng miễn dịch.

Đặc điểm phân biệt bệnh loét tiêu hóa: các chất kháng acid gốc hydroxid magiê, hydroxid nhôm là dạng chất kháng acid phổ biến nhất được dùng điều trị bệnh loét tiêu hóa, nhưng còn những chất khác. Do thời gian tác dụng ngắn và nhiều thuốc khác hiệu quả hơn nên các chất kháng acid hiện ít được dùng điều trị loét tiêu hóa cấp tính. Tuy nhiên, chất kháng acid thường được dùng làm giảm ngay lập tức các triệu chứng rối do loạn tiêu hóa hoặc ợ nóng.

Các chất chẹn H2 cũng có những hoạt tính và phản ứng có hại tương tự. Tuy nhiên, cimetidin tham gia vào nhiều tương tác thuốc liên quan đến ức chế hệ thống men P450 tiểu thể oxy hóa của gan. Tương tác giữa theophyllin và cimetidin đặc biệt có ý nghĩa lâm sàng. Famotidin, nizatidin và ranitidin không có khả năng ức chế các enzym CYP450 này và tương tác với các thuốc khác ít hơn nhiều. Các chất chẹn H2 không có hoạt tính in vitro chống H.pylori và không thể dùng đơn độc để chống nhiễm khuẩn.

Các PPI như lansoprazol, omeprazol, pantoprazol và rabeprazol cực kỳ mạnh, với thời gian tác dụng chống tiết acid khoảng 24h sau liều duy nhất. Chỉ số pH dạ dày đạt được khi dùng PPI cao hơn khi dùng chất chẹn H2. Rabeprazole có thời gian tác dụng chống tiết ngắn nhất, nhưng đây không phải đặc điểm có ý nghĩa lâm sàng. Đã chứng minh được hoạt tính in vitro rõ rệt của tất cả PPI chống H.pylori. Omeprazol và lansoprazol có thể ức chế chuyển hóa của các thuốc khác ở gan, nhưng còn ít tài liệu nói về các tương tác. Pantoprazol và rabeprazol không ức chế đáng kể cytochrom P450 ở gan.

Các phác đồ thích hợp được đề xuất để điều trị loét do H.pylori đã được sửa đổi. Người ta đã biết rằng điều trị bằng một thuốc duy nhất - dù thuốc đó là chất ức chế bơm acid hay kháng sinh thì đều chưa đủ. Tỉ lệ tái phát sau khi điều trị bằng omeprazol đơn thuần rất cao và tình trạng kháng metronidazol dễ dàng xảy ra khi dùng metronidazol đơn thuần. Để tránh vi khuẩn kháng thuốc và đảm bảo tỉ lệ diệt trừ vi khuẩn thích hợp, các phác đồ thuốc gồm một kháng sinh không còn được khuyến nghị, mặc dù chúng được đã FDA chấp thuận. Việc sử dụng một PPI phối hợp với 2 kháng sinh hiện đem lại tỉ lệ tiệt trừ H.pylori cao nhất. Có nhiều phác đồ thay thế có thể dùng trong trường hợp điều trị thất bại hoặc không dung nạp thuốc.

Sucralfat ban đầu được phê chuẩn để điều trị loét tá tràng cấp và sau đó được cấp phép dùng làm liệu pháp duy trì dài ngày để phòng ngừa tái phát. Thuốc ưu việt hơn hẳn placebo, nhưng hơi kém hiệu quả hơn cimetidin. Không như chất chẹn H2 và PPI, sucralfat không làm giảm đau do loét. Thuốc cũng không có tác dụng với H.pylori và không nên dùng trong các phác đồ phối hợp điều trị loại nhiễm khuẩn này.

Misoprostol chưa được cấp phép điều trị loét tá tràng, mặc dù các số liệu cho thấy misoprostol ưu việt hơn placebo trong điều trị chứng bệnh này. Mặc dù chưa có nghiên cứu so sánh trực tiếp misoprostol với sucralfat trong bệnh cảnh này, nhưng các báo cáo cho thấy dùng misoprostol thành công sau khi điều trị bằng liệu pháp đối kháng H2 cổ điển có hoặc không phối hợp với sucralfat thất bại. Tuy vậy, một số người tin rằng không có lý do gì để dùng misoprostol thay cho liệu pháp giảm tiết acid cổ điển trong bệnh loét tiêu hóa hoạt động. Misoprostol không được dùng phổ biến để điều trị PUD.

Phòng và điều trị loét do NSAID và các biến chứng

Nếu có thể, nên ngừng NSAID khi bị loét tiêu hóa hoặc có các biến chứng tiêu hóa khác. Misoprostol được coi là thuốc lý tưởng để ngăn ngừa loét và các tai biến tiêu hóa do NSAID. Các PPI và các chất chẹn H2 có cả tác dụng phòng ngừa lẫn điều trị biến chứng tiêu hóa do NSAID, nhưng theo các thử nghiệm hiện tại thì PPI được ưa chuộng hơn chất chẹn H2. Có ít nhất 1 nghiên cứu cho thấy PPI có hiệu quả tương đương misoprostol trong việc làm liền ổ loét do NSAID và liệu pháp PPI được dung nạp tốt hơn. Một số chuyên gia gợi ý nên dùng PPI để điều trị loét hoạt động do NSAID và nên dành trị liệu phối hợp PPI với misoprostol cho những trường hợp loét dai dẳng. Chưa có số liệu về phối hợp PPI với chất chẹn H2.

Dựa trên hoạt tính dược học, sucralfat được nghiên cứu tác dụng phòng ngừa tổn thương niêm mạc do NSAID. So sánh dùng misoprostol 200m g uống 4 lần/ngày với sucralfat 1g uống 4 lần/ngày trong phòng ngừa loét dạ dày do NSAID ở người cho thấy loét dạ dày diễn ra ở 1,6% số bệnh nhân dùng misoprostol so với 16% số bệnh nhân dùng sucralfat.

Một nghiên cứu khác gần đây cho thấy omeprazol hiệu quả hơn sucralfat trong ngăn ngừa các biến chứng do NSAID. Nhiều nghiên cứu không xác định được hiệu quả lâm sàng của sucralfat. Gastrogal(r), một chế phẩm sucralfat dạng gel mới đang được nghiên cứu, thử nghiệm ban đầu kéo dài 2 tuần tỏ ra có triển vọng. Bệnh nhân dùng gel sucralfat cùng với NSAID ít bị loét dạ dày tá tràng xác định bằng nội soi, chứng ợ nóng và đau bụng hơn đáng kể so với người dùng placebo. Tuy nhiên, không khuyến nghị dùng sucralfat để điều trị các biến chứng tiêu hóa do NSAID vì chưa có bằng chứng đáng tin cậy về ích lợi của thuốc.

Phản ứng bất lợi: Mặc dù các thuốc chống loét nói chung đều được dung nạp khá tốt, nhưng cần ghi nhớ một số phản ứng bất lợi có thể xảy ra.

Tác dụng phụ hay gặp nhất của các chất kháng acid là ở đường tiêu hóa. Tác dụng lên đường tiêu hóa thường liên quan với liều. Các chất chống acid chứa magiê gây ỉa lỏng, chứa nhôm gây táo bón. Carbonat calci gây hồi ứng acid. Vì carbonat natri có thể bị hấp thu toàn thân gây kiềm chuyển hóa. Chất chống aicd chứa nhôm dùng liều cao kéo dài có thể gây giảm phosphat máu. Cũng có bằng chứng cho thấy chất chống acid chứa nhôm gây biến chứng ở bệnh nhân lọc máu ngoài thận. Không dùng chất chống acid chứa magiê cho bệnh nhân suy thận.

Đa số mọi người dung nạp tốt chất chẹn H2. Tác dụng phụ khá hiếm gặp, đau đầu là tác dụng phụ hay gặp nhất khi dùng đường uống. Tất cả các thuốc đều có độc tính với tuỷ xương, mặc dù nói chung, độc tính này hiếm gặp (Ê 1/100.000 bệnh nhân). Phản ứng hệ thần kinh trung ương là đặc ứng và chủ yếu được báo cáo ban đầu ở bệnh nhân nặng hoặc người già dùng thuốc. Những tác dụng phụ hiếm gặp khác của nhóm thuốc này gồm viêm gan, viêm tụy hoặc phản ứng quá mẫn. Tác dụng kháng androgen yếu của cimetidin có thể gây chứng vú to ở nam giới khi dùng thuốc trên 1 tháng, nhưng sẽ hết khi ngừng thuốc. Cimetidin cũng ức chế chuyển hóa của nhiều thuốc khác ở gan.

Các chất ức chế bơm proton PPI được dung nạp tốt. Tác dụng phụ khi dùng ngắn ngày tương tự các thuốc chẹn H2 (đau đầu, ỉa lỏng hoặc táo bón). Omeprazol, lansoprazol và pantoprazol, do có khả năng ức chế tiết acid gần như hoàn toàn, có thể gây nhiễm khuẩn dạ dày ruột, đặc biệt ở người tổn thương hệ miễn dịch. Có mối lo ngại là PPI làm tăng nguy cơ quá sản hoặc carcinoma dạ dày do một số bệnh nhân bị tăng gastrin huyết khi điều trị kéo dài. Tuy nhiên, dựa trên giám sát qua 15 năm sử dụng PPI, không có bằng chứng về sự tăng nguy cơ này tăng lên,.

Vì là một prostaglandin nên misoprostol có thể làm tăng nặng bệnh viêm ruột. Dùng misoprostol liều thấp hơn (200m g uống 2-3 lần/ngày) có hiệu quả bằng liều ban đầu 200m g uống 4 lần/ngày và gây ít tác dụng phụ hơn. Tuy nhiên, ỉa lỏng, co cứng bụng và buồn nôn là những tác dụng phụ đáng kể của misoprostol. Vì thuốc có thể kích thích co bóp tử cung và gây sảy thai, không dùng misoprostol khi có thai và phải ngừng thuốc khi có thai trong quá trình điều trị. Phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ phải áp dụng biện pháp tránh thai thích hợp khi đang dùng thuốc này.

Tác dụng phụ hay gặp nhất của sucralfat là táo bón. Những người bệnh nặng hoặc phải nằm liệt giường lâu ngày phải nuôi dưỡng qua xông dạ dày, có thể tạo thành dị vật dạ dày nếu ống xông không được bơm rửa cẩn thận trong và sau khi dùng thuốc. Sucralfat có chứa nhôm, và có mối lo ngại về chứng hạ phosphat máu ở bệnh nhân dùng thuốc dài ngày. Bệnh nhân suy thận hoặc đang phải thẩm tách có thể bị tích lũy nhôm khi dùng thuốc, do giảm bài xuất nhôm. Lượng nhôm tích lũy toàn thân khi dùng sucralfat kéo dài tương đương với lượng nhôm khi dùng các chất chống acid có chứa nhôm.

Nhìn chung, các thuốc điều trị H.pylori đều được dung nạp tốt, tuy nhiên, có tới 30% số bệnh nhânbị những tác dụng phụ nhẹ. Khi dùng nhiều phối hợp khác nhau điều trị nhiễm H.pylori, những tác dụng phụ hay gặp nhất là thay đổi vị giác (clarithromycin, metronidazol); ỉa lỏng, đau bụng và buồn nôn/nôn. Tỉ lệ bị tác dụng phụ tăng khi dùng các phác đồ có chứa chế phẩm bismuth (>50%). Tất cả các thuốc này đều có thể gây quá mẫn ở người nhạy cảm thuốc. Các kháng sinh như amoxicillin và tetracyclin đôi khi gây ỉa lỏng, phát ban hoặc viêm âm đạo. Metronidazol có thể gây phản ứng kiểu disulfiram ở người dùng đủ lượng đồ uống hoặc thuốc chứa cồn, nhưng dạng phản ứng này không hay gặp. Bismuth gây táo bón và làm phân có mầu đen. ở liều cực cao, bismuth subsalicylat có thể gây ngộ độc salicylat. Vì nguy cơ một số thuốc thuộc nhóm này có hại cho thai nghén (như tetracyclin và metronidazol), nên không dùng phác đồ tiệt trừ H.pylori cho phụ nữ có thai. Hơn nữa, một số thuốc thuộc nhóm này không được khuyến nghị dùng ở phụ nữ cho con bú.

(Theo cimsi)