Thuốc chẹn kênh calci

 Lịch sử: Verapamil, một diphenlalkylamin được giới thiệu vào năm 1962 như là một thuốc giãn mạch vành có tác dụng giảm co cơ và là thuốc duy nhất có tác dụng giảm nhịp tim trong số các thuốc giãn mạch vành lúc bấy giờ. Mặc dù ban đầu người ta cho rằng verapamil tác dụng bằng cách ức chế các thụ thể beta-adrenergic nhưng sau đó nó được xác định là verapamil ảnh hưởng đến cả tính co và tính kích thích bằng cách ức chế vận chuyển ion can xi vào trong tế bào.

Hai thuốc chẹn kênh calci (CCBs) "thế hệ thứ nhất" tiếp theo được tìm ra, mặc dù cơ chế tác dụng tương tự như verapamil, nhưng hoàn toàn không liên quan về hoá học. Nifedipin (1981) là một dihypropyridin, trong khi diltiazem (1982) có cấu trúc tương tự như benzodiazepin. Mặc dù cả 3 đều ức chế dòng chảy của canxi nhưng không có 2 thuốc nào có liên quan về hóa học. Từ đó đến nay, các dihydropyridin giống nifedipine (amlodipin, felodipin, isradipin, nicardipin và nimodipin) được tìm ra. Chúng cũng được gọi là thuốc "thế hệ thứ 2". Cuối cùng, bepridil chất có riêng cấu trúc hóa học và dược lý trong số CCBs.

Nhìn chung, tất cả các CCBs có tác dụng chống tăng huyết áp và chống đau thắt ngực. Mặc dù là nhóm thuốc tỏ ra có hiệu lực, nhưng bằng chứng gần đây cho thấy rằng tất cả không phải có tác dụng như nhau, nifedipin có lẽ có tác dụng kém hơn. Yêu cầu quan trọng nhất đối với tác dụng của CCBs là sau nhồi máu. Một phân tích gần đây đã xác định về tác dụng liên quan của các chất đối kháng calci và hiệu quả của chúng khi sử dụng cho bệnh nhân nhồi máu cơ tim và đau thắt ngực. Lợi ích về tử vong, xảy ra nhồi máu, tái nhồi máu và đau thắt ngực không ổn định đã được kiểm tra. Mặc dù verapamil có tác dụng nhưng nhìn chung là không có lợi ích trong tử vong. Những số liệu này ít gây ấn tượng khi so sánh với hiệu lực của thuốc chẹn beta trong điều trị thiếu máu cục bộ và ngăn ngừa hậu quả sau nhồi máu cơ tim.

Nimodipin tan trong mỡ được cho phép dùng năm 1988 để điều trị cho bệnh nhân xuất huyết dưới nhện và suy giảm thần kinh. Tính thân mỡ tự nhiên của nimodipin cho phép thuốc đi qua hàng rào máu não. Khi ở hệ thần kinh trung ương, cơ chế tác dụng của nó không được nhận biết đầy đủ.

Cơ chế tác dụng: các thuốc chẹn kênh calci ức chế dòng calci ngoại bào đi vào trong màng tế bào cơ tim và cơ trơn mạch máu. Mặc dù có sự thay đổi hóa sinh nhưng nồng độ calci huyết thanh vẫn không thay đổi. Các kênh canxi trong màng cơ tim và tế bào cơ trơn mạch máu có tính chọn lọc và cho phép một lưu lượng calci chảy chậm hướngvào trong. Điều này ảnh hưởng đến cả tính co và tính kích thích và phóng điện của tế bào dẫn truyền trong tim và mạch. Các thuốc này ức chế dòng chảy vào, có khả năng bằng làm biến dạng kênh này, ức chế cơ chế đi qua kiểm soát ion, và/hoặc ảnh hưởng đến sự giải phóng calci từ lưới cơ. Kết quả làm giảm canxi trong tế bào ức chế quá trình co của tế bào cơ trơn tim, gây ra giãn mạch vành và các động mạch toàn thân. Những tác động này cải thiện sự vận chuyển oxy đến mô cơ tim, làm giảm toàn bộ sức cản ngoại vi, làm giảm huyết áp hệ thống, và giảm hậu gánh. Giống như diltiazem và nifedipin verapamil có tác dụng làm tăng lưu lượng máu mạch vành. Vì vậy, các thuốc chẹn kênh calci được sử dụng trong xử lý đau thắt ngực và cao huyết áp.

Cần lưu ý là tất cả các thuốc trong nhóm chẹn kênh calci là giống nhau. Trong khi ít có sự khác nhau về dược lực học trong số các thuốc của phân nhóm dihydropyridin (amlodipin, felodipin, nicardipin, nifedipin v.v...) thì verapamil là thuốc có nhiều khác biệt. Trong nhóm này, verapamil sử dụng tác dụng dược lực học chủ yếu trên mô nút của tim; các tế bào cơ trơn của mạch máu, đặc biệt là động mạch và đường tiêu hóa.

Tác dụng điện sinh lý của verapamil và diltiazem làm cho chúng hữu ích để phòng chống và/hoặc phục hồi chứng loạn nhịp trên thất (xem các thuốc chống loạn nhịp nhóm IV). Nifedipin ít được dùng tác dụng co cơ yếu hơn diltiazem hoặc verapamil. Veparamil cũng có tác dụng giãn mạch ngoại vi yếu hơn nifedipin và các chất tương tự dihydropyridin.

Sự giảm calci nội bào cũng tác dụng tới các tế bào cơ trơn, ức chế quá trình co và gây ra giãn mạch vành và các động mạch toàn thân. Các tác dụng này làm tăng phân phối oxy đến mô cơ tim, làm giảm toàn bộ sức cản ngoại vi, làm giảm sức cản mạch toàn thân và mạch vành, và giảm hậu gánh. Sự giảm nhu cầu oxy cơ tim, gánh nặng tim, và trương lực mạch là các tác dụng có lợi của thuốc trong đau thắt ngực và tác dụng chống tăng huyết áp của nó.

Đặc điểm phân biệt: cần lưu ý là không phải tất cả các thuốc trong nhóm chẹn kênh beta giống hệt nhau. Mặc dù khác nhau về tác dụng dược lực học trong số các thuốc của phân nhóm dihydropyridin (amlodipin, felodipin, nicardipin, nifedipin...) là ít song verapamil và diltiazem là các thuốc khác biệt. Các thuốc chẹn kênh calci sử dụng tác dụng chủ yếu lên mô nút của tim; tế bào cơ trơn của mạch, đặc biệt là tiểu động mạch và cơ trơn của đường tiêu hóa.

Hiện nay, tất cả các thuốc chẹn kênh calci đều được cho phép dùng để điều trị co thắt mạch vành và cao huyết áp trừ bepridil là không được cho phép dùng để điều trị cao huyết áp. Tất cả các thuốc, trừ felodipin và isradipin là không được FDA cho phép dùng để điều trị đau thắt ngực. Diltiazem và verapamil là hai thuốc chẹn kênh calci duy nhất được dùng để điều trị loạn nhịp trên thất (Xem thuốc chống loạn nhịp nhóm IV), ngay cả bepridil cũng có tác dụng nhóm I (kênh natri nhanh) và tác dụng chống loạn nhịp nhóm III (kênh kali). Đáng tiếc là bepridil gây tiền loạn nhịp, nó có thể làm trầm trọng tình trạng loạn nhịp hiện có hoặc gây ra xoắn đỉnh.

Amlodipin, bepridil và felodipin là các thuốc chẹn kênh calci có thời gian tác dụng đủ dài để cho phép dùng liều ngày một lần. Dạng giải phóng chậm của diltiazem, nifedipin và verapamil cũng cho phép dùng liều ngày một lần trong điều trị cao huyết áp. Diltiazem, verapamil và nicardipin dùng đường tĩnh mạch và tất cả đều được sử dụng để kiểm soát chứng loạn nhịp. Ngoài ra nicardipin tĩnh mạch có thể được truyền tĩnh mạch liên tục khi cần giảm huyết áp nhanh.

Một sử dụng khác của các thuốc chẹn kênh calci là điều trị đau xương liên quan với liệu pháp cyclosporin ở bệnh nhân cấy ghép. Mặc dù cơ chế của đau xương là không biết rõ, nhưng nó có thể liên quan với co mạch qua trung gian cyclosporin. Nhóm dihydropiridin của thuốc chẹn kênh calci được dùng thành công cho nhiều bệnh nhân cấy ghép bị đau xương do liệu pháp cyclosporin.

Tác dụng phụ: tác dụng phụ nghiêm trọng nhất của liệu pháp verapamil hoặc diltiazem là do các tác dụng trị của chúng trên nut nhĩ thất và trên mạch. Các tác dụng này bao gồm nhịp chậm, chẹn nhĩ thất ở các mức độ, có thể cần phải dùng atropin khi nặng và tụt huyết áp quá mức. Mặc dù tất cả các dihydro pyridine có đặc tính co cơ yếu nhưng nguy cơ xẩy ra hoặc làm xấu đi suy tim xung huyết, hoặc phù phổi trong khi điều trị các thuốc này do giảm hậu gánh, đặc biệt với amlodipin. Nhịp nhanh, gồm cả rung thất có thể xuất hiện ở bệnh nhân có đường nhĩ thất phụ dùng verapamil. Tác dụng giãn mạch của các thuốc chẹn kênh canxi gây ra nhiều tác dụng phụ như chóng mặt, bốc hỏa và phù ngoại vi. Ngủ lịm, đau đầu và mệt mỏi cũng được báo cáo. Khoảng 1-3% bệnh nhân bị tác dụng phụ trên đường tiêu hóa như buồn nôn/nôn, chán ăn, táo bón, tăng cân, khát nước, khó tiêu, và loạn vị giác. Các xét nghiệm tăng chức năng gan tạm thời và nhẹvà tổn thương tế bào gan đã được báo cáo, thường xuất hiện trong vòng 1-8 tuần sau bắt đầu điều trị. Những thay đổi này sẽ hết khi ngừng điều trị.

(Theo cimsi)