Các thuốc chống tăng nhãn áp

 Tổng quan: các thuốc chống tăng nhãn áp (glaucoma) làm giảm áp lực nội nhãn bằng cách tăng lưu lượng và/hoặc giảm sản sinh thủy dịch. Những thuốc dùng trong điều trị glaucoma bao gồm chất ức chế acetylcholinesterase, chất chẹn beta-adrenalin, chất chủ vận adrenalin, chất ức chế carbonic anhydrase, glycerin, manitol và các chất giả phó giao cảm. Các chất ức chế acetylcholinesterase có thể phân thành 2 nhóm, những thuốc "có thể đảo ngược" và "không thể đảo ngược". Các thuốc có thể đảo ngược bao gồm physostigmin, neostigmin, edrophonium, pyridostigmin, demecarium, và ambenonium. Trong số những thuốc có thể đảo ngược, edrophonium và ambenonium không được dùng trong điều trị glaucoma. Các chất ức chế có thể đảo ngược dùng trong điều trị glaucoma bao gồm echothiophat và isoflurophat.

Lịch sử: Physostigmin hay eserin là alkaloid có nguồn gốc từ đậu Calabar, hạt của cây lưu niên Physostigma venenosum có ở Tây Phi nhiệt đới. Thổ dân dùng đậu calabar, như là "thuốc độc thử tội" trong các thử nghiệm ma thuật của họ. Năm 1840, người Anh đã quyết định nghiên cứu các đặc tính dược lý của đậu calabar và năm 1864 họ đã phân lập được physostigmin. Mãi đến năm 1875, những lợi ích của thuốc trong điều trị glaucoma mới được công nhận. Khi đã xác định được mối liên quan giữa cấu trúc và hoạt tính của physostigmin, các thuốc tương tự khác được triển khai. Neostigmin là thuốc tương tự physostigmin đầu tiên được chế tạo và năm 1931 được dùng trong điều trị kích thích đường tiêu hóa.

Các chất ức chế acetylcholinesterase không thể đảo ngược bao gồm những hợp chất phosphat hữu cơ echothiophat và isoflurophat. Một số hợp chất khác có khả năng ức chế không thể đảo ngược cholinesterase đang được dùng như thuốc trừ sâu thường ghi rõ độc tính ức chế cholinesterase kéo dài. Isoflurophat được cấp phép lưu hành năm 1949 và echothiophat được cấp phép lưu hành năm 1959.

Trong số những chất giả giao cảm đang có bán, chỉ có epinephrin và dipivefrin được dùng điều trị glaucoma. Epinephrin bắt đầu được cho phép dùng vào năm 1939 và dipivefrin vào năm 1980.

Pilocarpin và carbachol là những thuốc chống glaucoma giả phó giao cảm. Pilocarpin là alkaloid từ lá non của cây Pilocarpus Nam Mỹ và được phân lập lần đầu tiên vào năm 1875. Carbachol là một chất giả phó giao cảm tổng hợp và được cho phép sử dụng vào năm 1972.

Các chất chẹn beta-adrenalin cũng được dùng để điều trị glaucoma. Từ khi timolol được công bố năm 1978, betaxolol, levobunolol, metipranolol và carteolol cũng được Mỹ cho phép dùng điều trị glaucoma.

Các chất ức chế carbonic anhydrase cũng đã được dùng trong nhiều năm để điều trị glaucoma. Acetazolamid được phê chuẩn năm 1953, dichorphenamid được phê chuẩn năm 1958, và methazolamid được phê chuẩn năm 1959 dùng đường uống. Tháng 12/1994, dorzolamid, một thuốc ức chế carbonic anhydrase nhãn khoa, đã được phê chuẩn.

Cơ chế tác dụng: các chất ức chế acetylcholinesterase cạnh tranh với acetylcholin tại vị trí gắn của thuốc trên acetylcholinesterase. Các thuốc này tác động chủ yếu tại các synap muscarin acetylcholin và tronghệ thần kinh trung ương (CNS), ít tác động tại điểm nối thần kinh cơ ở liều thấp. Với liều cao hơn, các chất ức chế acetylcholinesterase có một số tác dụng không liên quan tới sự ức chế acetylcholinesterase. Các thuốc ức chế acetylcholinesterase có thể tác động tại điểm nối thần kinh cơ gây ức chế khử cực. Những thuốc này cũng có thể có tác dụng ức chế trực tiếp ở hạch tự động và khả năng ức chế trực tiếp CNS. Thuốc gây co đồng tử bằng cách thúc đẩy kích thích các thụ thể acetylcholin ở mắt. Những thuốc này làm giảm áp lực nội nhãn, có lẽ bằng cách gây co cơ mi, mở rộng lưới bè, tăng lượng thủy dịch thoát ra.

Các chất giả phó giao cảm tác động trực tiếp có tác dụng chống glaucoma thông qua kích thích các thụ thể acetylcholin loại muscarin. Những thuốc này làm co đồng tử và kích thích cơ mi, nhờ đó mở lưới bè và tăng lượng thủy dịch thoát ra. Các chất giả giao cảm làm giảm sung huyết kết mạc nhờ co mạch, giãn đồng tử (thoáng qua), và tăng lượng thủy dịch thoát ra. Các chất chẹn beta-adrenalin làm giảm áp lực nội nhãn chủ yếu bằng cách giảm sản sinh thủy dịch, nhưng cũng có thể làm tăng nhẹ thủy dịch thoát ra.

Các chất ức chế carbonic anhydrase giảm tốc độ sản sinh thủy dịch bằng cách ức chế carbonic anhydrase trong biểu mô mi.

Đặc điểm phân biệt: Physostigmin tương tự neostigmin, ngoại trừ việc thuốc là amin bậc 3 trong khi neostigmin là amin bậc 4. Sự khác biệt này có thể giải thích cho tác dụng của physostigmin lên CNS tăng. Physostigmin dùng điều trị bệnh Alzheimer và mất điều hòa di truyền.

Các chất ức chế cholinesterase không thể đảo ngược như echothiophat và isoflurophat dễ gây những phản ứng phụ nặng ở mắt hơn các thuốc chống glaucoma khác. Thêm vào đó, khi dùng kéo dài có thể xảy ra quen thuốc. Vì vậy, các thuốc này thường được dùng cho những bệnh nhân không đáp ứng đầy đủ với các thuốc khác.

Carbachol ít được dùng hơn pilocarpin trong điều trị glaucoma vì thời gian tác dụng của thuốc chỉ 6-8 giờ. Tác dụng của pilocarpin kéo dài 14-24 giờ khi được dùng dưới dạng dung dịch hoặc dạng gel. Pilocarpin cũng có ở dạng hệ điều trị mắt, là một đơn vị hình bầu dục giải phóng thuốc liên tục và được thay thế 7 ngày/1 lần.

Đáp ứng với acetazolamid có thể khác nhau ngay cả ở những bệnh nhân có nồng độ huyết thanh tương đương. Hiệu quả của acetazolamid thường tăng lên khi dùng phối hợp với những thuốc giảm nhãn áp khác. Dorzolamid là một thuốc ức chế carbonic anhydrase có hiệu quả sau khi dùng tại chỗ ở mắt. Chỉ một lượng nhỏ dorzolamid được hấp thu vào hệ tuần hoàn, do đó tác dụng phụ toàn thân ít hơn acetazolamid. Ngược với acetazolamid, dorzolamid là một sulfonamid và không dùng cho những bệnh nhân có tiền sử quá mẫn với sulfonamid.

Dipivefrin và epinephrin về cơ bản có hiệu quả tương đương. Dipivefrin lđược chuyển thành epinephrin tại mắt bằng cách thủy phân. Thuốc cũng có hiệu quả như epinephrin với ít tác dụng tại chỗ và toàn thân.

Các chất chẹn beta thường được dùng làm liệu pháp điều trị hàng đầu cho glaucoma góc mở vì hiệu quả, không gây quen sinh lý và tác dụng phụ có lợi của thuốc. Các chất chẹn beta dùng tại chỗ không có những đặc tính ổn định màng hoặc hoạt tính giả giao cảm rõ rệt. Trong số những thuốc được dùng tại chỗ ở Mỹ, chỉ có betaxolol có tác dụng chọn lọc trên tim (là chất đối kháng thụ thể beta1). Vì vậy, betaxolol được dung nạp tốt hơn các chất chẹn beta nhãn khoa khác ở những bệnh nhân bị bệnh đường hô hấp phản ứng. Các chất chẹn beta tại chỗ thường được dùng liều 2 lần/ngày. Chế phẩm timolol tác dụng kéo dài (Timoptic XE) được dùng liều 1 lần/ngày. Chưa rõ liệu liều 1 lần/ngày có cải thiện sự tuân thủ điều trị hay không. Những nghiên cứu về sự tuân thủ các liệu pháp điều trị khác (như thuốc chống tăng huyết áp) không cho thấy sự tuân thủ điều trị tăng khi dùng liều 1 lần/ngày tăng so với liều 2 lần/ngày.

Phản ứng có hại: hay gặp nhất của mọi thuốc dùng tại chỗ ở mắt là khó chịu tại chỗ thoáng qua và có thể xảy ra với hầu hết các thuốc o chống glaucoma dùng tại chỗ.

Việc dùng các chất ức chế cholinesterase có thể gây tác động tại mắt dẫn tới co điều tiết, giật cơ mi, giật mi gây đau nhức lông mày, đau đầu, và nhìn lóa do cận thị. Các nang mống mắt xuất hiện có thể gây nhìn mờ. Việc dùng kéo dài có thể làm dầy kết mạc và cản trở sự lưu thông ống lệ mũi. Dính mống mắt phần sau thủy tinh thể có thể xuất hiện và phòng tránh được bằng 1 hoặc 2 lần giãn đồng tử/năm. Các tác dụng phụ toàn thân có thể xuất hiện, bao gồm buồn nôn, nôn, co thắt cơ bụng, ỉa chảy, những cấp cứu về tiết niệu, ngất, ra mồ hôi, chảy nước bọt, khó thở và loạn nhịp tim.

Các chất giả phó giao cảm có thể gây co thắt mi, sung huyết mạch kết mạc, đau đầu, nhìn lóa và kém thích nghi với bóng tối. Các tác dụng phụ toàn thân ít gặp khi dùng pilocarpin nhưng có thể gồm cao huyết áp, co thắt phế quản, chảy nước bọt, ra mồ hôi, buồn nôn, nôn và ỉa chảy.

Các chất giả giao cảm có thể gây đau nhức mắt, đau nhức lông mày, đau đầu và sung huyết kết mạc. Dùng epinephrin kéo dài gây kích thích mắt và lắng đọng sắc tố trong kết mạc và giác mạc. Các tác dụng phụ toàn thân bao gồm đau đầu, nhịp tim nhanh, loạn nhịp tim, cao huyết áp, ngất, rét run, ra mồ hôi và tái nhợt. Cả các tác dụng phụ toàn thân và tại chỗ đều ít gặp với dipivefrin.

Acetazolamid có thể gây rối loạn điện giải bao gồm chứng tăng clorua huyết và nhiễm toan chuyển hóa. Tương tự các dẫn xuất sulfonamid khác, acetazolamid gây chứng tinh thể niệu, tắc ống thận, đái máu, đái khó và đái ít. Acetazolamid cũng gây sỏi thận, nhất là ở bệnh nhân tăng calci huyết. Acetazolamid hiếm khi gây ức chế tủy xương bao gồm thiếu máu bất sản, giảm toàn thể huyết cầu, giảm lượng tiểu cầu, mất bạch cầu hạt, tan máu và giảm bạch cầu. Những tác dụng phụ trên CNS có thể xuất hiện và bao gồm lơ mơ, động kinh, kích thích, giảm ham muốn tình dục, chóng mặt, lẫn lộn và dị cảm. Những tác dụng phụ trên GI bao gồm buồn nôn, nôn, ỉa chảy, khô miệng, khát nước và chán ăn. Đôi khi acetazolamid có thể gây tăng đường huyết ở những bệnh nhân đái đường. Chứng tăng acid uric cũng xuất hiện khi dùng thuốc. Dorzolamid ít gây ảnh hưởng toàn thân. Tác dụng phụ hay gặp nhất là kích thích mắt. Những phản ứng quá mẫn nặng có thể xảy ra ở những bệnh nhân dị ứng sulfonamid.

Các thuốc chẹn beta, ngay cả khi dùng tại chỗ ở mắt, gây nhịp tim nhanh, co thắt phế quản và thúc đẩy tim ứ huyết. Sử dụng chất chẹn beta cũng gây những ảnh hưởng lên CNS (đau đầu và trầm cảm), loạn nhịp tim, che khuất các triệu chứng hạ đường huyết ở những bệnh nhân đái đường, và ảnh hưởng đến mắt (thí dụ: viêm giác mạc, sa mi, loạn thị, nhìn đôi).

(Theo cimsi)