Các tác nhân alkyl hóa

 Lịch sử: các tác nhân alkyl hóa có chứa một nhóm nhiều loại hợp chất khác nhau tạo thành liên kết alkyl với acid nucleic. Trong nhóm tác nhân alkyl hóa có thể xác định được một số phân nhóm. Phân nhóm lâu đời nhất là nitơ mù tạc (mustin hydroclorua) được triển khai từ khí mustin sulfur từng được sử dụng trong Chiến tranh thế giớithứI.Chất này gây bất sản mô bạch huyết. Sự biến đổi về mặt hóa học đã mang lại một nhóm thuốc chống ung thư mới ít độc hơn nhưng vẫn có hiệu quả.

Mechlorethamin, thường được gọi là nitơ mù tạc, là chất đầu tiên của nhóm mới này. Mechlorethamin là một phân tử rất không bền trong dung môi nước và hầu như chỉ được dùng điều trị bệnh Hodgkin. Chế phẩm bôi tại chỗ được dùng điều trị u lympho tế bào T của da. Cyclophosphamid, chlorambucil và melphalan là những dẫn chất của nitơ mù tạc được đưa ra thị trường từ năm 1982 trở về trước.

Những thay đổi trong phân tử nitơ mù tạc đã mở rộng phổ hoạt động và cho phép dùng thuốc theo đường uống và tiêm tĩnh mạch. Melphalan và chlorambucil không còn được sử dụng rộng rãi như trước nữa. Cyclophosphamid vẫn là thành phần chủ yếu trong điều trị nhiều loại khối u. Hoạt tính ức chế miễn dịch của thuốc khiến cyclophosphamid trở thành một tác nhân quan trọng trong điều trị những rối loạn tự miễn như lupus. Ifosfamid, một đồng phân của cyclophosphamid, được đưa ra thị trường năm 1988. Thuốc có tác dụng tuyệt vời trong sarcom và carcinom tinh hoàn. Năm chất này được coi là những tác nhân alkyl hóa cổ điển.

Các thuốc khác trong nhóm alkyl hóa bao gồm thiotepa, busulfan, carmustin, lomustin và streptozotocin. Ba chất sau thuộc một nhóm phụ nhỏ hơn có tên là các nitrosourea. Thiotepa được sử dụng hạn chế, chủ yếu ở phác đồ chuẩn bị trong ghép tủy xương tự thân để điều trị ung thư vú. Busulfan trong nhiều năm là thuốc chủ chốt dùng điều trị bệnh bạch cầu tủy kinh, nhưng nay thuốc được dùng để phá hủy dòng tế bào tủy trước khi ghép tủy xương tự thân để điều trị bệnh bạch cầu. Carmustin, lomustin và streptozotocin là những chất ít được sử dụng. Carmustin là thuốc đặc biệt do nó có khả năng vượt qua hàng rào máu não và được dùng điều trị u não. Lomustin đôi khi được dùng trong liệu pháp tận dụng điều trị ung thư phổi. Streptozotocin được tách chiết từ nước canh thang nuôi cấy Streptomyces. Vì độc tính đặc biệt của thuốc chống lại tế bào bêta của tụy, streptozotocin hầu như chỉ được sử dụng để điều trị carcinom tế bào tiểu đảo tụy.

Một số thuốc chống tân tạo khác cũng tác động bằng cách alkyl hóa nhưng ít có quan hệ gần gũi với các nitơ mù tạc và nitrosourea. Các tác nhân alkyl hóa phi cổ điển này bao gồm procarbazin, dacarbazin và altretamin. Hai thuốc đầu đã được bán từ 12 năm nay trong khi chất thứ ba được đưa ra thị trường năm 1990. Hiện nay procarbazin hầu như chỉ được dùng để điều trị bệnh Hodgkin, nhưng ban đầu thuốc được nghiên cứu để làm chất ức chế monoamin oxidase. Dacarbazin đặc biệt hữu ích trong điều trị u hắc tố (melanoma) mặc dù thuốc không chữa khỏi được bệnh. Altretamin đôi khi được dùng để điều trị ung thư buồng trứng dai dẳng.

Gần đây, cisplastin và carboplatin, những hợp chất platin, cũng được liệt vào hàng các tác nhân alkyl hóa, mặc dù cơ chế tác dụng và độc tính của chúng khác xa với các chất ở trên. Cisplatin tình cờ được phát hiện ra khi các nhà khoa học nghiên cứu về tác động của điện trường trên vi khuẩn. Thử nghiệm sử dụng điện cực platin và người ta đã tách chiết được ciplastin từ môi trường quanh điện cực nơi vi khuẩn không mọc được. Cisplatin được đưa ra thị trường năm 1978 và carboplatin năm 1989.

Những tác nhân alkyl hóa riêng lẻ này chỉ tương đồng trong việc tạo liên kết cộng hóa trị với acid nucleic. Nhìn riêng, chúng rất khác nhau trong phổ hoạt động. Nói chung chúng không thể thay thế cho nhau, nhưng trong một số trường hợp có tính kháng chéo.

Cơ chế tác dụng: tất cả các tác nhân alkyl hóa cổ điển đều có chung cơ chế hoạt động và cơ chế kháng thuốc. Các tác nhân alkyl hóa tạo liên kết cộng hóa trị với acid nucleic và protein. Vị trí N-7 của guanin là vị trí gắn kết phổ biến. Một số tác nhân alkyl hóa có chức tăng kép và có hai nhóm phản ứng để tạo thành những liên kết liên chuỗi hoặc nội chuỗi. Các tác nhân khác chỉ tạo thành những liên kết sợi đơn. Liên kết sợi đơn là rất phổ biến và gây phá vỡ ADN. Dacarbazin, procarbazin, altremin, ifosfamid, cyclophosphamid và các nitrosourea phải được kích hoạt để gây alkyl hóa. Các tác nhân alkyl hóa khác phản ứng mà không cần kích hoạt.

Đặc điểm phân biệt/phản ứng có hại: các tác nhân alkyl hóa bao gồm một loạt chất mà từng chất lại có phổ tác dụng đặc biệt. Đây là một trong những nhóm thuốc điều trị ung thư lâu đời nhất. Nhóm có một số chất chống ung thư đa dụng nhất như cyclophosphamid và cisplastin và một số chất chống ung thư đặc dụng nhất như procarbazin và carmustin. Độc tính của nhóm thuốc này khá rộng. Phần lớn gây suy tuỷ, ngoại trừ cisplastin. Carmustin và lomustin được chú ý vì tác dụng cản trở tạo máu của chúng có thể chưa đạt tới điểm thấp nhất trong năm tuần. Streptozotocin khác với carmustin hoặc lomustin do thuốc không có độc tính đối với tạo máu. Độc tính phổi và sinh dục là những phản ứng có hại thường gặp ở các tác nhân alkyl hóa. Nhiều thuốc có những độc tính đặc biệt và quan trọng. Cisplatin gây độc thận, độc thần kinh và gây nôn nặng. Cyclophoshamid và ifosfamid gây viêm bàng quang xuất huyết. Procarbazin có thể gây phản ứng disulfiram và là một chất ức chế monoamin oxidase. Vì tính đa dụng và hiệu quả của chúng trong nhiều loại khối u, nhóm thuốc chống tân tạo này vẫn là thành phần quan trọng trong điều trị ung thư.

(Theo cimsi)