Các chất ức chế men chuyển angiotensin (các chất ức chế ACE)

 Lịch sử: lịch sử của các chất ức chế men chuyển angiotensin (ACE) bắt đầu năm 1954, khi tầm quan trọng của enzym này được thừa nhận lần đầu. Năm 1968, hợp chất đầu tiên có khả năng ức chế chuyển angiotensin I thành angiotensin II được tách chiết từ nọc rắn. Tuy nhiên chất ức chế ACE đầu tiên được sử dụng trên lâm sàng chưa bao giờ xuất hiện trên thị trường vì thuốc không có sinh khả dụng sau khi uống. Năm 1980, captopril trở thành chất ức chế men chuyển angiotensin đầu tiên được phép sử dụng trên lâm sàng. Kể từ đó, người ta đã xác định được ít nhất là 40 hợp chất ức chế ACE và chúng hoặc vẫn đang được nghiên cứu hoặc đã được cấp phép sử dụng.

Vì những tác dụng phụ mặc dù ít gặp nhưng nặng, captopril ban đầu bị coi là thuốc hàng thứ hai trong điều trị cao huyết áp. Nhiều phản ứng có hại được cho là do sự có mặt của nhóm sulfhydryl trong phân tử captopril vì các phản ứng tương tự (giảm bạch cầu trung tính, protein niệu, phát ban, rối loạn vị giác) đã xảy ra khi điều trị bằng các hợp chất khác có chứa sulfhydryl (ví dụ penicillamin). Ngoài ra, chuyển bệnh nhân từ captopril sang dùng enalapril, loại thuốc không có nhóm sulfhydryl, đã giảm được phản ứng này ở một số bệnh nhân. Tuy nhiên, giảm liều captopril tối đa hằng ngày từ 450mg/ngày xuống 150mg/ngày cũng giảm được tỷ lệ bị những phản ứng này.

Vì tỷ lệ bị phản ứng có hại do captopril giảm và vì hiện có thêm nhiều chất ức chế ACE, những chất này trở thành những thuốc quan trọng trong điều trị cao huyết áp. Những nghiên cứu về chất lượng sống cho thấy chúng ưu việt hơn các thuốc chống cao huyết áp cũ khác. Ngoài ra, những thuốc này biểu hiện nhiều tác dụng có lợi trên lipid huyết thanh cao và phì đại thất trái, là những bệnh thường đi kèm trên bệnh nhân điều trị cao huyết áp. Cuối cùng, hiện có nhiều chất ức chế ACE dùng một lần/ngày, tạo điều kiện thuận lợi trong điều trị những chứng bệnh mạn tính như cao huyết áp.

Việc sử dụng các chất ức chế ACE trong điều trị suy tim ứ huyết cũng có tầm quan trọng tương đương. Ngay từ năm 1979, captopril đã tỏ ra có lợi; tuy nhiên, enalapril được chú ý nhiều hơn và đã được FDA cho phép dùng điều trị bệnh này. Vì kết quả của nhiều thử nghiệm lớn được công bố năm 1991 - 1992 đã chứng minh tác dụng có ích trên tử suất, enalapril hiện được thừa nhận là thuốc đầu bảng điều trị suy tim ứ huyết.

Các chất ức chế ACE đang được nghiên cứu để sử dụng trong nhồi máu cơ tim giai đoạn cấp và giai đoạn hồi phục. Năm 1992, kết quả của một số nghiên cứu đánh giá liệu pháp chất ức chế ACE trong bệnh cảnh này đã được công bố. Các tác giả nghiên cứu SVAE thông báo rằng liệu pháp chất ức chế ACE (captopril) cải thiện khả năng sống, giảm bệnh suất và tử suất do tai biến tim mạch. Tuy nhiên, thử nghiệm CONSENSUS II cho thấy liệu pháp chất ức chế ACE (enalaprin) không hiệu quả hơn placebo trong cải thiện tỷ lệ sống tại thời điểm 180 ngày sau khi bị nhồi máu.

Có thể có nhiều cách giải thích cho sự thiếu nhất quán trong những kết quả này. Thông thường, trong vòng 72 giờ sau khi tắc nghẽn mạch vành cấp, cơ tim diễn ra một quá trình thích ứng để thiết lập mối quan hệ áp lực - thể tích mới; thể tích đột quị vẫn được giữ nguyên mặc dù phân số tống máu giảm. Trong nghiên cứu CONSENSUS liệu pháp được bắt đầu sớm hơn (trong vòng 24 giờ sau khi xuất hiện đau ngực) so với nghiên cứu SAVE (liệu pháp được bắt đầu 3-16 ngày sau khi nhồi máu cơ tim). Trì hoãn việc sử dụng chất ức chế ACE có thể tránh được việc làm yếu đi quá trình thích ứng bình thường này. Cũng vậy, trong nghiên cứu CONSENSUS cũng quan sát thấy phản ứng hạ huyết áp sớm ở người già, một lý do nữa giải thích tại sao quá trình thích ứng bình thường bị phá vỡ. Cuối cùng, captopril (nghiên cứu SAVE) có nhóm sulfhydryl trong khi enalapril (nghiên cứu CONSENSUS) không có. Phải chăng khả năng dọn sạch gốc tự do của captopril mang đến tác dụng bảo vệ mà enalapril không có? Theo dõi việc phục hồi tưới máu mạch vành trên chó, chỉ có captopril cải thiện được những rối loạn co bóp sau thiếu máu cục bộ, một cơ chế được cho là do khả năng dọn sạch gốc tự do của captopril. Cuối năm 1993, captopril được mở rộng chỉ định để cải thiện khả năng sống trên bệnh nhân rối loạn chức năng thất trái sau nhồi máu cơ tim.

Những bằng chứng kết luận về lợi ích của các chất ức chế ACE trong điều trị và ngăn ngừa suy tim đã được các tác giả của nghiên cứu SOLVD tìm ra trong hai thử nghiệm lâm sàng lớn ở bệnh nhân bị rối loạn chức năng thất trái. Trong nghiên cứu trên bệnh nhân suy tim mạn (độ I-III theo phân loại của Hội Tim mạchNew York- NYHA I-III) có giảm phân số tống máu, bổ sung enalapril vào trị liệu cổ điển (digoxin và thuốc lợi tiểu) làm giảm đáng kể tử suất và số lần vào viện. Đánh giá bệnh nhân bị rối loạn chức năng thất trái không có triệu chứng, enalapril làm giảm đáng kể tỷ lệ bị suy tim và tỷ lệ vào viện do suy tim so với placebo.

Sự xuất hiện trên thị trường của các chất đối kháng angiotensin II (như losartan, irbesartan, valsartan, candesartan, eprosartan và telmisartan) đã dẫn đến việc hoàn thành hai thử nghiệm lớn so sánh chất ức chế ACE với losartan trong điều trị suy tim. Chất ức chế ACE vẫn là thuốc đầu bảng điều trị suy tim; tuy nhiên, chất đối kháng angiotensin II được coi là thuốc thay thế ở bệnh nhân bị ho do ACE. Thử nghiệm đầu tiên (ELITE I) đã chứng minh tử suất do mọi nguyên nhân và tỷ lệ nằm viện của nhóm losartan thấp hơn nhóm captopril. Liều losartan ban đầu trong nghiên cứu này là 12,5mg uống 1 lần/ngày được chuẩn độ 50mg uống 1 lần/ngày. Trong nghiên cứu theo dõi (ELITE II), bệnh nhân >=60 tuổi, suy tim (NYHA II-IV) và phân số tống máu <=0,4 (được phân tầng để sử dụng chất chẹn bêta) được dùng ngẫu nhiên losartan chuẩn độ tới 50mg 1 lần/ngày hoặc captopril chuẩn độ tới 50mg 3 lần/ngày. Trong thử nghiệm này, không có sự khác biệt đáng kể trong tử suất do mọi nguyên nhân, tỷ lệ đột tử hoặc số ca ngừng tim hồi tỉnh. Ngoài ra, số bệnh nhân trong nhóm losartan (trừ những người đã chết) phải ngừng thuốc vì tác dụng phụ (9,7% so với 14,7%), bao gồm ho (0,3% so với 2,7%) ít hơn đang kể.

Vì việc nghiên cứu các chất ức chế ACE còn đang tiếp tục, ngày càng nhiều ứng dụng lâm sàng nảy sinh. Chất ức chế ACE đang được nghiên cứu dùng trong điều trị bệnh thận tiến triển. Chất ức chế ACE làm giảm protein niệu, làm chậm mức giảm lưu lượng huyết thanh thận và tốc độ lọc cầu thận ở bệnh nhân bị bệnh thận đái đường. Chất ức chế ACE đang được nghiên cứu trên bệnh nhân bị lupus hệ thống và kết quả nghiên cứu chứng tỏ thuốc ngăn ngừa sự suy giảm tiếp tục chức năng thận. Các chất ức chế ACE tỏ ra có ích trong cơn thận xơ cứng bì, làm giảm mức độ suy chức năng thận ở người không đái đường có chẩn đoán hẹp động mạch thận, hội chứng Bartter, hội chứng Raynaud và một số bệnh khác. Ngoại trừ đối với protein niệu do đái đường, hiện tại thuốc chưa được FDA cho phép dùng điều trị những chứng bệnh trên.

Cơ chế tác dụng: người ta đã biết rõ rằng các chất ức chế ACE, tác dụng như chất nền cho men chuyển angiotensin, cản trở chuyển đổi angiotensin I thành angiotensin II. Điều này làm giảm lượng andosterol sản sinh ra và gây phản xạ tăng tiết renin. Điều thú vị là hình như cũng tồn tại những hệ thống renin-angiotensin đặc hiệu cho mô. Hoạt động của chất ức chế ACE trên những hệ thống "tại chỗ" này có thể là nguyên nhân tạo nên hiệu quả lâm sàng của thuốc hơn là hoạt động của thuốc trong hệ tuần hoàn (toàn thân). Các hệ thống tại chỗ này hoạt động theo kiểu kích tố tự bào (autocrin), kích tố cận bào (paracrin) hoặc kích tố nội bào (intracrin), và nhiều mô, bao gồm tim, thượng thận, thận và các mô khác có những hệ renin-angiotensin riêng. Tác dụng trên các hệ thống tại chỗ có thể giải thích tại sao hiệu quả lâm sàng của chất ức chế ACE vẫn tồn tại sau khi không còn phát hiện được nồng độ thuốc. Nó cũng giải thích những khác biệt trong tác dụng lâm sàng giữa các thuốc trên những cơ quan đặc hiệu (tim, thận) và/hoặc một số tác dụng phụ.

Các chất ức chế ACE làm giảm sản sinh angiotensin II, hạ huyết áp trong cầu thận và giảm biến đổi huyết động thận. Tác dụng này làm giảm protein niệu, làm chậm tốc độ giảm lưu lượng huyết thanh thận và tốc độ lọc cầu thận ở bệnh nhân bị bệnh thận đái đường. Bệnh nhân bị xơ cứng toàn thể có tăng mức renin ngoại vi và có thể bị cơn thận xơ cứng bì (SRC). SRC gây khởi phát đột ngột cao huyết áp ác tính và giảm nhanh chóng chức năng thận. Các chất ức chế ACE tỏ ra có hiệu quả ở một số bệnh nhân SRC do làm giảm hoạt tính angiotensin II do renin sinh ra, giảm huyết áp và bảo tồn chức năng thận. Những tác dụng có lợi trên bệnh nhân lupus hệ thống chủ yếu do kiểm soát được cao huyết áp.

Nhiều người quan tâm đến khả năng tác động của các chất ức chế ACE trên bệnh suất và tử suất của bệnh tim thiếu máu cục bộ và suy tim. Một tổng kết nhiều nghiên cứu này đã kết luận rằng chất ức chế ACE làm giảm tử vong và giảm nguy cơ vào viện do suy tim. Những xu hướng thuận lợi trong nhồi máu cơ tim, đột tử hoặc tử vong nghi do loạn nhịp tim, đột quị và tắc mạch phổi cho thấy có thể ACE còn có những cơ chế có lợi khác. Một số cơ chế đã được đề xuất là cơ chế chống thiếu máu cục bộ, ngăn ngừa tái tổ chức tâm thất hoặc làm giảm tác động thần kinh nội tiết. Nhóm sulfhydryl có trong captopril đã được xác định là yếu tố có khả năng dọn sạch gốc tự do.

Đặc điểm phân biệt: các chất trong mục này bao gồm benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, perindopril, quinapril, ramipril và trandopril. Các đặc điểm phân biệt captopril bao gồm tác dụng nhanh và thời gian tác dụng ngắn nhất, cũng như nhóm có nhóm sulfhydryl trong cấu trúc phân tử. Benazepril, fosinopril, lisinopril, moexipril, quinapril, ramipril và trandolapril có tác dụng chậm hơn và thời gian tác dụng kéo dài hơn tương đối so với captopril và đều có thể dùng trong trị liệu ngày 1 lần điều trị cao huyết áp. Không hợp chất nào trong số này có nhóm sulfhydryl, và tất cả chúng, trừ lisinopril và captopril, là những tiền chất cần kích hoạt sinh học. Cuối cùng, enalapril là thuốc duy nhất có ở cả dạng uống và dạng ngoài đường tiêu hóa và có thời gian tác dụng trung bình giữa captopril và những thuốc khác. Thuốc này không chứa nhóm sulfhydryl.

Một số so sánh đối chứng đang bắt đầu xuất hiện trong y văn. Trong điều trị suy tim, huyết áp thấp triệu chứng và giảm độ thanh thải creatinin thường xảy ra với enalapril hơn captopril. Trong điều trị cao huyết áp, captopril biểu hiện tác dụng có lợi trên các chỉ số chất lượng sống nhiều hơn enalapril. Mặc dù những nghiên cứu này gây tranh cãi, nhiều khả năng các cuộc tranh cãi sẽ còn tiếp tục do số chất ức chế ACE và ý nghĩa của chúng trên lâm sàng.

Phản ứng có hại: bên cạnh những phản ứng đã đề cập ở trên, các chất ức chế ACE ít gây tác dụng phụ và tác dụng phụ thường nhẹ. Bệnh nhân bị hẹp động mạch thận không nên dùng chất ức chế ACE vì có thể bị suy thận. Chất ức chế ACE cũng làm giảm chức năng thận ở những bệnh nhân bị suy tim, hạ natri huyết hoặc tình trạng giảm thể tích. Phù mạch hiếm khi xảy ra, nhưng hay gặp hơn ở bệnh nhân da đen dùng chất ức chế ACE. Có thai cũng là một chống chỉ định tương đối, và các chất ức chế ACE được FDA phân vào mục D trong thai kỳ 1 và thai kỳ 2 và mục C trong thai kỳ 3. Chất ức chế ACE có thể gây ho khan do thuốc có khả năng ảnh hưởng đến tổng hợp prostaglandin ở phổi. Điều này có thể gây khó khăn cho việc theo dõi chính xác liệu pháp chất ức chế ACE trong điều trị suy tim.

Tóm lại: các chất ức chế ACE là một nhóm trị liệu quan trọng. Tháng 6/1994, một tổ chức thuộc Cục sức khỏe và con người Mỹ đã khuyến nghị kê đơn chất ức chế ACE cho tất cả những bệnh nhân rối loạn chức năng tâm thu thất bất chấp các chống chỉ định đặc biệt hiện có. Do đó, việc sử dụng các chất ức chế ACE đang gia tăng. Hơn 40 hợp chất ức chế ACE hiện đang được nghiên cứu, và nhiều chất trong số này sẽ được đưa ra thị trường. Người ta cũng dự kiến rằng các thuốc này sẽ được phép dùng trong nhiều hội chứng thận và tim mạch khác.

(Theo cimsi)