Các chất chống động vật đơn bào

 Đơn bào đã gây bệnh cho con người từ nhiều thế kỷ và vẫn tiếp tục đến tận ngày nay. Những đơn bào gây bệnh như Plasmodium spp., Entamoeba histolytica, Trypanosoma spp. và Leishmania spp. phân bố trên khắp thế giới. Tại một số vùng ở châu Phi, châu á, Trung và Nam Mỹ, những loại sinh vật này nằm trong số những nguyên nhân hàng đầu gây bệnh tật và tử vong.

Cuộc tranh luận về thuốc chống đơn bào đã kết thúc tốt đẹp nhờ việc phân loại các tác nhân gây bệnh thành gây bệnh chủ yếu ở đường tiêu hóa hoặc nhiễm ngoài đường tiêu hóa /toàn thân. Những đơn bào chủ yếu gây bệnh đường tiêu hóa ở người gồm Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Giardia lambia, Cryptosporidium, Blastocystis hominis và Dientamoeba fragilis, Isospora. Đơn bào gây bệnh ngoài đường tiêu hóa gồm Pneumocytis carinii, Toxoplasma gondii, Plasmodium spp., Babesia spp., Leishmania spp., Trypanosoma spp., Acanthamoeba spp., Naegleria spp., Sarcocystis spp. và Trichomonas vaginalis.

Cùng với tỉ lệ mắc Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải (AIDS) đang gia tǎng, một số bệnh đơn bào đã trở nên phổ biến hơn. Bệnh do Cryptosporidium, Toxoplasma gondii, Isospora spp. và Pneumocytis carinii đang tǎng mức độ nặng. Các thuốc điều trị những bệnh này gồm paromomycin, co-trimoxazole, pentamidin, trimethoprim, dapson, atovaquon, clidamycin, primaquin, trimetrexat và sulfadiazin.

Lịch sử:

1.Thuốc chống sốt rét

Sốt rét là một vấn đề của nhân loại ở mọi thời đại. Thuật ngữ sốt rét (malaria) xuất hiện từ sự liên tưởng giữa không khí có hại vùng đầm lầy (marsh) và bệnh ở người do nhiễm ký sinh trùng sốt rét (malaria). Trong lịch sử, tài liệu đầu tiên đề cập đến bệnh sốt rét có niên đại từ năm 1700 trước Công nguyên ở Trung Quốc. Các tác phẩm của Chaucer và Shakespeare cũng như trong Iliad của Home có nhắc đến bệnh sốt rét. Hippocrate cũng nhận thấy có sự liên quan giữa hội chứng sốt rét và vùng đầm lầy. TạiCanađavà Hoa Kỳ, trong thế kỷ 18 và 19, sốt rét là một bệnh dịch. Hơn 500.000 ca/năm được ghi nhận ở đầu thế kỷ 20. Cũng trong thời gian này, Cơ quan Phòng chống sốt rét được thành lập và nay được mang tên Trung tâm Phòng chống bệnh (CDC). Sốt rét là yếu tố đáng kể trong nhiều cuộc chiến tranh lớn, thực tế, trong cuộc chiến tranh ViệtNam, số ngày binh sĩ mất khả năng chiến đấu do sốt rét nhiều hơn do bị thương. Hiện nay, sốt rét vẫn là vấn đề lớn ở các nước nhiệt đới đang phát triển và đối với những du khách tới vùng này.

Trong số các thuốc chống sốt rét, dẫn xuất quinolin vẫn là quan trọng nhất. Quinin là thuốc đầu tiên được tìm ra. Quinin và các alcaloid khác của cây cinchona (như quinidin và cinchonin) được đề cập đến lần đầu tiên vào năm 1633. Quinin là alcaloid chính trong vỏ cây cinchona. Loại vỏ cây này có nhiều tên: cinchona, vỏ cây của ngườiPeru, vỏ cây của thầy tu dòng Tên và vỏ cây của Hồng y giáo chủ. Y văn lần đầu tiên đề cập đến cinchona là vào năm 1643, và năm 1677, cinchona được thừa nhận chính thức bằng sự có mặt của nó trong Dược điểnLondondưới tên "vỏPeru". Mãi đến năm 1820 người ta mới tách chiết và xác định được cấu trúc của quinin. Quinin hiện được dùng để điều trị sốt rét. Quinidin - một đồng phân quang học của quinin chủ yếu được dùng làm thuốc chống loạn nhịp tim nhưng cũng được dùng trong trường hợp sốt rét nặng.

Quinacrin được đưa vào điều trị sốt rét lần đầu tiên năm 1930. Đó là kết quả một nghiên cứu tích cực của người Đức nhằm tổng hợp thuốc chống sốt rét. Quinacrin không được tổng hợp tại Hoa Kỳ cho tới khi nguồn cung cấp bị cắt đứt do cuộc xâm lược của Nhật Bản ở vùng Tây Nam Thái Bình Dương trong chiến tranh thế giới 2. Năm 1943, quinacrin trở thành thuốc chính thức điều trị sốt rét. Hiện nay, quinacrin được thay thế bằng các thuốc khác ít độc hơn.

Chloroquin và hydroxychloroquin được nghiên cứu lần đầu tiên tại Hoa Kỳ trong chiến tranh thế giới 2, là kết quả của chương trình hợp tác mở rộng nghiên cứu thuốc chống sốt rét nhằm tìm ra thuốc có hiệu quả hơn và ít độc hơn quinacrin. Năm 1943, chloroquin là thuốc đầu tiên trong số hàng nghìn tổng hợp và thử nghiệm hoạt tính chống sốt rét và được thấy là thuốc có triển vọng nhất. Sau chiến tranh, người ta phát hiện ra rằng người Đức đã tổng hợp và nghiên cứu thuốc này từ năm 1934. Cũng khoảng năm 1948, người ta thấy chloroquin cũng có hiệu quả đIều trị bệnh amib ngoài đường tiêu hóa.

Primaquin cũng được triển khai trong chiến tranh thế giới 2. Nó là 1 trong số 3 thuốc được lựa chọn từ hàng trăm dẫn xuất 8-aminoquinolin được thử nghiệm hoạt tính chống sốt rét. Primaquin tỏ ra thành công nhất và được Liên Hợp Quốc thử nghiệm dùng cho quân đội Hàn Quốc.

Mefloquin được triển khai trong chiến tranh ViệtNamtrong nghiên cứu tìm kiếm thuốc có hiệu quả chống Plasmodium falciparum đa kháng thuốc. Mefloquin được phát hiện vì cấu trúc của nó tương tự quinin. Nhiều chất khác cũng được thử nghiệm nhưng mefloquin đã vượt qua các thử nghiệm lâm sàng.

Các diaminopyrimidin, pyrimethamin và trimethoprim được triển khai sau khi các nhà khoa học quan sát thấy một vài diaminopyrimidin đối kháng cạnh tranh với acid folic và acid folinic trong Lactobacillus casei. Nghiên cứu kỹ hơn với các sinh vật khác dẫn tới kết quả đIều trị thành công sốt rét ở động vật thí nghiệm. Pyrimethamin được triển khai đặc thù như một thuốc chống sốt rét và có hiệu quả cao. Mặt khác, trimethoprim được triển khai như một thuốc kháng khuẩn và sau đó được thấy có hoạt tính chống sốt rét.

Các sulfonamid được sử dụng trên lâm sàng từ giữa những năm 1930. Chúng là các thuốc đầu tiên dùng điều trị và ngăn ngừa nhiễm khuẩn toàn thân ở người. Hoạt tính chống sốt rét của chúng sớm được phát hiện sau khi đưa vào sử dụng lâm sàng.

Các sulfon đầu tiên được sử dụng trên lâm sàng làm thuốc điều trị phong. Người ta chú ý đến các sulfon vì cấu trúc hóa học của chúng tương tự sulfonamid. Tất cả các sulfon đều là dẫn xuất của dapson. Hiệu quả chống sốt rét của các sulfon được chứng minh năm 1943 khi dapson tỏ ra có tác dụng điều trị bệnh sốt rét do P.falciparum. Ngày nay, các sulfon được dùng chủ yếu trong phối hợp với quinin hoặc primethamin để điều trị P.falciparum kháng chloroquin.

Các tetracyclin (tetracyclin và doxycyclin) đã được dùng phối hợp với quinin đIều trị sốt rét cấp do P.falciparum. Hợp chất này được dùng chủ yếu tại những vùng P.falciparum kháng pyrimethamin, sulfonamid, chloroquin và đã giảm nhạy cảm với quinin.

2.Thuốc điều trị bệnh amip, giardia và trichomonas

Diloxanid furoat được sử dụng trên lâm sàng lần đầu tiên vào cuối những năm 1950 là kết quả thử nghiệm tác dụng diệt amip của một loạt các acetanilid thay thế. Các este furoat có tác dụng nhất và hiện đang được dùng trong điều trị nhiễm amip đường tiêu hóa cấp tính.

Metronidazol được triển khai là kết quả của nhiều nghiên cứu về azomycin - một hợp chất nitroimidazol. Dựa trên cấu trúc của azomycin, metronidazol được tổng hợp và cho thấy có tác dụng rõ rệt chống Trichomonas vaginitis và E.histolytica. Nghiên cứu sâu hơn đã chứng tỏ được phổ hoạt tính rộng chống đơn bào và kháng khuẩn.

Dehdroemetin lần đầu tiên được triển khai năm 1959 là kết quả của những nỗ lực tổng hợp emetin - một chất diệt amip hoạt động trong mô được điều chế từ ipeca. Từ đầu những năm 1960, dehydroemetin đã được sử dụng trong điều trị bệnh amip tại những vùng có dịch. Cả dehydroemetin và emetin đều được dành để điều trị bệnh amip ngoài đường tiêu hóa cho những bệnh nhân không đáp ứng hoặc không dung nạp được metronidazole.

Paromomycin là một aminoglycosid được phân lập từ Streptomyces spp. Paromomycin được mô tả lần đầu tiên năm 1959 và thuộc họ neomycin trong nhóm aminoglycosid. Paromomycin hữu ích trong điều trị nhiễm E.histolytica không triệu chứng và có thể có hiệu quả trong ỉa chảy do Cryptosporidium.

Lịch sử của 8-hydroxyquinolin bắt nguồn từ việc đưa chiniofon vào điều trị bệnh amip năm 1921. Cả iodoquinol và clioquinol đều có cấu trúc tương tự chiniofon và có hiệu quả diệt amip rõ rệt. Iodoquinol được dùng như thuốc diệt amip đường uống, trong khi clioquinol được dùng làm thuốc bôi tại chỗ để kháng khuẩn và kháng nấm.

3.Thuốc chống Trypanosomatidae

Trypanosomatidae là nguyên nhân bệnh ngủ châu Phi (Trypanosoma brucei rhodesiense hay T.b. gambiense) và bệnh trypanosoma hay bệnh Chaga (Trypanosoma cruzi) ở châu Mỹ. Thuốc được dùng điều trị những bệnh này là eflonithin, melarsoprol, suramin và nifurtimox. 3 thuốc đầu được dùng điều trị nhiễm T.brucei trong khi nifurtimox được dùng điều trị T.cruzi.

Eflonithin là thuốc mới nhất chống trypanosoma, được cấp phép sử dụng năm 1990. Thuốc rất có hiệu quả trong cả 2 giai đoạn bạch huyết và thần kinh trung ương của bệnh ngủ châu Phi do T.b.gambiense. Eflonithin có hiệu quả thay đổi trong nhiễm T.b.rhodesiense và được phép bán trên thị trường.

Melarsoprol được dùng trên lâm sàng năm 1949 để điều trị bệnh ngủ châu Phi. Việc triển khai thuốc xuất phát từ nhu cầu về thuốc ít độc tính thay thế cho trypasamid - một hợp chất chứa arsen là thuốc chính điều trị bệnh ngủGambiacó tác động đến hệ thần kinh trung ương. Về cấu trúc, melasoprol là sự kết hợp hóa học oxid melarsen và dimercaprol (BAL). Tại Mỹ, melasoprol chỉ được bán thông qua CDC.

Suramin được triển khai tại Đức sau khi thấy rằng các thuốc nhuộm trypan đỏ, trypan xanh và afridol tím có hoạt tính diệt Trypanosoma. Sau vài năm nghiên cứu, suramin được đưa vào dùng trên lâm sàng năm 1920. Suramin chỉ được bán thông qua CDC.

Việc triển khai nifurtimox xuất phát từ quan sát thấy nitrofuran có hiệu quả trong nhiễm Trypanosoma cruzi thực nghiệm. Nhiều dẫn xuất của nitrofuran được kiểm tra tác dụng hóa trị liệu. Đến cuối những năm 1970, nifurtimox được chứng minh có hiệu quả lâm sàng nhất trong bệnh Chaga cấp tính. Nifurtimox chỉ được bán thông qua CDC.

Stibogluconat natri và meglumin antimonat là những hợp chất hóa trị 5 chống Leishmania. Cả 2 thuốc đều được triển khai từ một nghiên cứu tìm những thuốc ít độc hơn thay thế cho kali tartrat antimon (chất gây nôn tartar). Stibogluconat natri được bán qua CDC, còn meglumin antimonat chỉ được lưu hành ở những nước nói tiếng Pháp.

4.Những thuốc khác chống nhiễm đơn bào trong bệnh AIDS

Pentamidin được phép bán trên thị trường một thời gian dài trước khi phát hiện ra bệnh AIDS. Việc triển khai pentamidin bắt nguồn từ nghiên cứu về synthalin - một chất hạ đường huyết mạnh có hoạt tính diệt Trypanosoma rõ rệt. Từ nghiên cứu này, nhiều chất hóa học cùng họ được tổng hợp và nghiên cứu hoạt tính chống đơn bào. Trong số đó, các amidin được chứng minh là có hoạt tính cao nhất. Khi đã xác định được các yêu cầu cấu trúc - hoạt tính, người ta tổng hợp được pentamidin và các diamidin khác. Pentamidin hiện là chất duy nhất được sử dụng ở Mỹ.

Trimetrexat ban đầu được triển khai làm thuốc ức chế tủy. Nghiên cứu kỹ hơn về trimetrexat đã chứng minh được hiệu quả của nó trong điều trị nhiễm Pneumocytis carinii và Toxoplasma gondii. Hiện trimetrexat cùng với leucovorin được dùng làm thuốc thay thế để điều trị viêm phổi do P. carinii ở những bệnh nhân bị suy yếu miễn dịch.

Atovaquon là một dẫn xuất của hydroxynaphthoquinon được triển khai nhằm khắc phục nhược điểm hấp thu kém và chuyển hóa nhanh thường thấy ở những hợp chất thuộc nhóm này. Hydroxynaphthoquinon ban đầu được sử dụng để điều trị sốt rét, tuy nhiên, vai trò của atovaquon trong nhiễm sốt rét vẫn chưa được xác định. Hiện nay atovaquon được dùng điều trị viêm phổi do P. carinii ở những bệnh nhân không dung nạp được cotrimoxazole.

Clindamycin là dẫn xuất hóa học của lincomycin - một kháng sinh được chiết xuất lần đầu tiên năm 1962 từ Streptomyces lincolnensis tìm thấy trong đất gần vùng Lincoln, Nebraska. Clindamycin có hiệu lực cao hơn, tăng hấp thu qua đường tiêu hóa và ít tác dụng phụ hơn so với lincomycin. Là một thuốc chống đơn bào, clindamycin được phối hợp với nhiều chất khác dùng làm thuốc thay thế trong điều trị nhiễm P.falciparum, Toxoplasma gondii hay P. carinii.

Cơ chế tác dụng: các thuốc khác nhau được dùng trong điều trị nhiễm đơn bào có cơ chế tác dụng khác nhau. Các cơ chế này bao gồm ức chế tổng hợp acid folic, thay đổi pH trong các nang thiết yếu của đơn bào, ức chế vận chuyển điện tử của ty lạp thể, ức chế tổng hợp protein, ức chế tổng hợp hoặc chức năng của ARN và/hoặc ADN.

Những thuốc ức chế tổng hợp acid folic gồm pyrimethamin, trimethoprim, sulfonamid, dapson và trimetrexat. Pyrimethamin, trimethoprim và trimetrexat phát huy tác dụng bằng cách ức chế enzym dihydrofolat reductase. Còn sulfonamid và dapson ức chế dihydropteroat synthetase - loại enzym đứng ngay trước dihydrofolat reductase trong quá trình tổng hợp acid folic. Phối hợp pyrimethamin hoặc trimethoprim với sulfonamid có thể tạo ra tác dụng hiệp đồng.

Trimetrexat là chất đối kháng folat mới. Không giống các chất kháng folat chống đơn bào cổ điển như pyrimethamin và trimethoprim, các chất kháng folat mới không cần vận chuyển tích cực vào tế bào. Trimetrexat có ái tính lipid cao và được hấp thu thụ động và tập trung trong tế bào của đơn bào. Các sinh vật như Pneumocytis carinii và Toxoplasma gondii dễ dàng hấp thu trimetrexat.

Erythromycin, paromomycin và tetracyclin cản trở quá trình tổng hợp protein bằng cách gắn vào tiểu phân ribisom, gây ức chế tổng hợp protein phụ thuộc ARN. Metronidazole lại tương tác với ADN làm mất cấu trúc xoắn và bẻ gẫy sợi của ADN, dẫn đến ức chế tổng hợp protein.

Chloroquin, hydroxychloroquin, quinin và mefloquin được vận chuyển vào những nang acid trong plasmodium và làm tăng pH. pH tăng cản trở vận chuyển phân tử và hoạt tính phospholipase. Plasmodium trong hồng cầu đặc biệt nhạy cảm với các thuốc này vì plasmodium tập trung chọn lọc các thuốc này. Các thuốc này có hoạt tính chống thể vô tính trong hồng cầu của hầu hết chủng P.falciparum, P.malariae, P.ovale hay P.vivax, nhưng không có tác dụng đến thể ngoài hồng cầu. Chloroquin có tác dụng chữa khỏi sốt rét do P.falciparum nhạy cảm với chloroquin, tuy nhiên, cả chloroquin và quinin chỉ có hiệu quả ức chế sốt rét do P.vivax. Chưa rõ cơ chế diệt amip của chloroquin.

Quinacrin, primaquin, pentamidin và furazolidon đều cản trở tổng hợp hoặc chức năng của ARN và/hoặc ADN của đơn bào. Chưa xác định đươc cơ chế hoạt động chính xác của những thuốc này nhưng hình như chúng có những kiểu hoạt động khác nhau. Các cơ chế được đề xuất là quinacrin gắn với acid nucleic hoặc ức chế tiêu hóa hồng cầu ở plasmodium; pentamidin ức chế quá trình oxi phosphoryl hóa và/hoặc cản trở sự hợp nhất các nucleotid và acid nucleic thành ARN và ADN; primaquin phá vỡ chức năng của ty lạp thể và gắn với ADN tự nhiên. Furazolidon phá hủy ADN của đơn bào do đó ức chế tổng hợp protein.

Eflornithin khác các thuốc chống đơn bào khác cả về cấu trúc và chức năng. Bằng cách ức chế enzym ornithin decarboxylase, thuốc phá vỡ sự phát triển, biệt hóa và sao chép của trypanosoma. Thuốc có hiệu quả cao trong điều trị nhiễm T.brucei gambiense.

Melarsoprol, giống các hợp chất arsen khác, tương tác với những nhóm sulfhydryl có trong cả tế bào đơn bào và động vật có vú. Nhờ phản ứng mạnh và thuận nghịch với các nhóm sulfhydryl, melarsoprol ức chế nhiều enzym khác nhau. Đặc biệt, melarsoprol tác động trên pyruvat kinase của đơn bào khác với trên enzym của động vật có vú.

Các thuốc chống sốt rét khác nhau tác động đến những giai đoạn khác nhau trong vòng đời của đơn bào. Thuốc chống sốt rét quinolin chỉ tác dụng lên giai đoạn hồng cầu của quá trình phát triển ký sinh trùng. Thuốc không có tác dụng trên giai đoạn trong gan (các thể liệt sinh trong mô). Chất ức chế dihydrofolat reductase ức chế sự phát triển tiền hồng cầu trong gan (dự phòng nguyên nhân) và sự phát triển trong muỗi (tác dụng bào tử). Primaquin và tetracyclin, không như các thuốc chống sốt rét khác, là những thuốc diệt bào tử trong mô, tuy nhiên, tetracyclin phát huy tác dụng diệt bào tử chậm. Primaquin cũng có hoạt tính chống thể tiền hồng cầu và ngoại hồng cầu, nhưng không có tác dụng với thể hồng cầu vô tính của Plasmodium spp.

Atovaquon, không như các thuốc khác hiện đang được dùng điều trị PCP, không tác dụng bằng cách đối kháng folat. Hoạt tính chống đơn bào của atovaquon có thể do khả năng ức chế chọn lọc vận chuyển điện tử ở ty lạp thể. Atovaquon có thể trực tiếp diệt Pneumocitis khác với nhiều thuốc chỉ ức chế sự phát triển của chúng. Atovaquon có hoạt tính chống các đơn bào khác gồm các loài Plasmodium và Toxoplasma gondii.

Vẫn chưa rõ tác dụng diệt amip của một 8-hydroxyquinolin là iodoquinol. Người ta cho rằng các 8-hydroxyquinolin bất hoạt hệ thống enzym thiết yếu hay các protein halogenat nhưng chưa có bằng chứng thực nghiệm.

Những nghiên cứu về cơ chế của stibogluconat natri (Pentostam (R)) chưa làm sáng tỏ liệu tác dụng chống đơn bào là do thuốc hay do sự có mặt của chất bảo quản trong sản phẩm cuối cùng. Pentostam (R) chứa chất bảo quản m-chlorocresol ức chế các thể Leishmania có trong nuôi cấy và ở vật chủ trung gian là ruồi cát.

Nghiên cứu trước đây cho thấy natri stibogluconat cản trở cả quá trình phân ly gluco và oxi hóa acid béo trong glycosom của đơn bào, dẫn đến giảm sản sinh ATP và GTP.

Đặc điểm phân loại: 6 thuốc chống đơn bào hiện chỉ được bán qua CDC gồm suramin, melarsoprol, diloxanid furoat, dehydroemetin, nifurtimox và stibogluconat natri (natri antimon gluconat).

Trong nhiễm T.b. gambiense hay T.b. rhodesiense, suramin là thuốc lý tưởng để điều trị giai đoạn bạch huyết, trong khi melarsoprol là thuốc lý tưởng điều trị bệnh giai đoạn muộn ảnh hưởng đến hệ thần kinh trung ương. Suramin cũng có giá trị dự phòng bệnh trypanosomaRhodesiavàGambiavì thuốc có thời gian bán thải cực dài (xấp xỉ 50 ngày). Eflornithin đang trở thành thuốc được ưa chuộng trong giai đoạn cuối trên hệ thần kinh trung ương của nhiễm T.b. gambiense vì ít độc hơn melarsoprol.

Stibogluconat natri hay meglumin antimon là thuốc lý tưởng điều trị bệnh do Leishmania. Meglumin antimon là thuốc hay được dùng điều trị bệnh leishmania ở các nước nói tiếng Pháp, trong khi stibogluconat natri được dùng ở Mỹ và các nước khác.

Metronidazol, quinacrin và furazolidon đều có hoạt tính giống disulfiram, được chỉ định điều trị Giardia lamblia. Không dùng 3 thuốc này cùng với rượu. Furazolidon cũng là chất ức chế monoamin oxidase và là thuốc chống Giardia duy nhất có dạng dịch treo.

Metronidazol được chỉ định trong nhiều bệnh đơn bào. Đây là thuốc lý tưởng điều trị viêm tiểu-đại tràng xâm nhập do E. histolytica, viêm ruột do Giardia lamblia và viêm âm đạo do Tichomonas vaginalis. Thuốc cũng có hiệu quả rõ rệt trong những bệnh do vi khuẩn kị khí. Chống chỉ định dùng metronidazole cho phụ nữ có thai 3 tháng đầu.

Trong số các kháng sinh diệt amip đường tiêu hóa, paromomycin là thuốc duy nhất diệt amip trực tiếp. Các kháng sinh diệt amip đường tiêu hóa khác làm thay đổi vi khuẩn chí đường ruột cần cho sự nhân lên của amip gây bệnh. Paromomycin cũng được dùng làm thuốc thay thế điều trị nhiễm Giardia cho phụ nữ có thai vì thuốc được hấp thu ít nhất qua đường tiêu hóa.

Phối hợp trimethoprim - sulfamethoxazol là thuốc lý tưởng điều trị hoặc dự phòng nhiễm P.carinii. Dapson có hiệu quả ở cả dạng đơn hoặc phối hợp với trimethoprim hoặc pyrimethamin trong dự phòng viêm phổi do P.carinii ở bệnh nhân AIDS. Tuy nhiên, pentamidin khí dung ít tác dụng dự phòng hơn liệu pháp toàn thân với co-trimoxazole hoặc dapson ở những bệnh nhân có tế bào CD4+ <100. Dapson phối hợp với pyrimethamin cũng có thể ngăn không cho giai đoạn 1 của bệnh toxoplasma xảy ra ở bệnh nhân AIDS. Pyrimethamin - sulfadiazin là liệu pháp lý tưởng điều trị nhiễm Toxoplasma gondii ở bệnh nhân AIDS.

Quinin và quinidin có tác dụng ngang nhau trong điều trị sốt rét, nhưng quinidin gluconat là thuốc lý tưởng điều trị sốt rét do P.falciparum kháng chloroquin cần liệu pháp ngoài đường tiêu hóa.

Chloroquin là thuốc được chọn để dự phòng và điều trị sốt rét cho phụ nữ có thai. Thuốc cũng có tác dụng điều trị bệnh amip ngoài đường tiêu hóa, cả dùng riêng rẽ hoặc bổ sung cho thuốc khác. Vì thuốc được hấp thu gần như hoàn toàn nên chloroquin không có tác dụng điều trị bệnh amip đường ruột.

Hydroxychloroquin có chung tất cả các hoạt tính như chloroquin nhưng có tỉ lệ nhiễm độc tính cho mắt thấp hơn. Hydroxychloroquin được dùng chủ yếu làm thuốc chống viêm trong khi chloroquin được dùng làm thuốc chống đơn bào.

Các chất diaminopyrimidin chủ yếu được dùng phối hợp với sulfonamid. Pyrimethamin isulfadoxin (Fansidar (R)) hiện là thuốc lý tưởng dự phòng sốt rét cho du khách tới những vùng lưu hành dịch P.falciparum kháng chloroquin. Đã có báo cáo về Fansidar (R) gây hội chứng Stevens-Johnsons.

Iodoquinol hiện chủ yếu được dùng để tiệt trừ nang trong nhiễm E.histolytica không triệu chứng hoặc sau khi dùng metronidazole ở bệnh nhân bị bệnh xâm lấn trong hoặc ngoài đường tiêu hóa. Iodoquinol gây teo thị và mù vĩnh viễn ở trẻ em dùng liều cao. Thuốc có thể ảnh hưởng đến xét nghiệm chức năng tuyến giáp và chống chỉ định cho bệnh nhân không dung nạp được iod.

Một số bệnh đơn bào hiếm gặp có thể điều trị bằng các thuốc hiện đang được sử dụng trên lâm sàng: nhiễm Naegleria spp dùng amphotericin B, miconazole, rifampin; Balantidium coli dùng tetracyclin, metronidazole, iodoquinol; Babesia spp dùng clindamycin + quinin.

Phản ứng có hại: so với các thuốc chống sốt rét khác, quinin có tỉ số trị liệu/ độc tính kém nhất. Tác dụng phụ của quinin (ù tai, giảm thính lực, đau đầu, bồn chồn, buồn nôn/nôn và rối loạn thị lực nhẹ) liên quan đến liều dùng và có thể hồi phục. Quinin cũng có hoạt tính chống tăng trương lực cơ và tác dụng giống cura có thể gây ức chế hô hấp ở bệnh nhân bị bệnh nhược cơ. Quinin có tác dụng trên tim mạch tương tự quinidin, nhưng liều uống bình thường ít gây tác dụng cho bệnh nhân không bị rối loạn chức năng tim. Quinin có thể làm khoảng Q-T kéo dài.

Dehydroemetin có thể thúc đẩy suy tim ở bệnh nhân có nguy cơ suy tim và có thể gây hụt dẫn truyền và loạn nhịp tim ở bệnh nhân nhạy cảm. Dehydroemetin có thể kéo dài đoạn QT, PR, QRS và ST (có thể phải ngừng thuốc). Dehydroemetin, giống như emetin, gây viêm đa dây thần kinh với liệt tạm thời có thể kéo dài tới 2 tháng.

Furazolidon có thể gây tan máu ỏ người thiếu G6PD và gây phản ứng giống disulfiram, tụt huyết áp tư thế đứng, hạ đường huyết hoặc cơn cao huyết áp. Cơn cao huyết áp dễ xảy ra nếu ăn những thực phẩm giàu amin trong hoặc một thời gian ngắn sau khi dùng thuốc vì furazolidon cũng là chất ức chế MAO.

Dùng suramin dự phòng bệnh trypanosoma gây buồn nôn/nôn và giảm ý thức đi kèm với co giật. Trị liệu suramin có thể gây phản ứng mắt gồm viêm mi mắt, viêm kết mạc, sợ ánh sáng và chảy nước mắt. Chống chỉ định dùng suramin ở người bị bệnh thận và bệnh gan.

Melarsoprol gây độc đáng kể cho trên 25% số bệnh nhân dùng thuốc. Bệnh não phản ứng xảy ra do tương tác giữa melarsoprol, não bị bệnh và trypanosoma. Ngoài ra, hiếm hơn, có thể gặp xuất huyết não gây tử vong khi dùng melarsoprol. Do những độc tính này, thuốc chỉ được khuyên dùng sau khi điều trị suramin và chỉ trong trường hợp đơn bào có liên quan đến hệ thần kinh trung ương.

Clindamycin cũng giống như các kháng sinh phổ rộng khác, có thể gây viêm đại tràng giả mạc. Clindamycin là kháng sinh đầu tiên có liên quan đến bệnh này và hiện nay là thuốc mà hầu hết các bác sĩ cho rằng gây ra tác dụng phụ nguy hiểm này.

Primaquin, quinin, furazolidin, nifurtimox và pyrimethamin có khả năng gây tan máu ở bệnh nhân thiếu G6PD. Những bệnh nhân là nam giới Trung Đông, Trung Quốc và châu Phi nên xét nghiệm phát hiện thiếu G6PD trước khi dùng thuốc.

Tetracyclin có thể gây nhiễm Candida và nhạy cảm ánh sáng. Không dùng thuốc khi có thai hoặc cho trẻ em dưới 8 tuổi. Doxycyclin là thuốc được khuyến nghị dùng thay thế cho sulfadoxin - pyrimethamin để dự phòng ngắn ngày P.falciparum đa kháng thuốc.

(Theo cimsi)