Các chất chống chuyển hóa

 Lịch sử: các chất chống chuyển hóa là một trong những nhóm thuốc chống tân tạo lâu đời nhất và quan trọng nhất. Năm 1948, Farber và cộng sự đã sử dụng thành công aminopterin điều trị bệnh bạch cầu ở trẻ em. Aminopterin là chất tương tự methotrexat. Kể từ đó, một số hợp chất khác mô phỏng các chất nền tự nhiên đã được triển khai. Methotrexat, một chất kháng folat, là một trong những chất chống tân tạo toàn diện nhất. Nó có tác dụng chống lại nhiều bệnh máu ác tính cũng như một số u rắn như ung thư vú và sarcom xương. Methotrexat đặc biệt ở chỗ nó là thuốc chống ung thư duy nhất có một tác nhân (calci leucovorin) làm giảm độc tính. Methotrexat cũng là thuốc chống tân tạo duy nhất theo dõi được nồng độ trong huyết tương để giảm thiểu độc tính.

Nhiều thuốc điều trị ung thư được phát hiện một cách tình cờ, nhưng duy nhất flourouracil là kết quả của một nỗ lực đặc biệt nhằm tổng hợp một thuốc có các tác dụng định trước. Flourouracil là một tiền chất được chuyển thành deoxynucleosid floxuridin. Flourouracil hoạt động như uracil nhưng cản trở chức năng của acid nucleic. Nó có hoạt phổ rộng như trong ung thư vú, ung thư đại tràng và ung thư đầu mặt cổ. Floxuridin có tính tan cao hơn flourouracil và cho phép giảm thể tích qua động mạch gan. Floxuridin được dùng chủ yếu qua truyền vào động mạch gan để điều trị carcinoma đại tràng di căn gan.

Cytarabin thuộc nhóm nucleosid với phần đường là arabinose. Một số nucleosid được phân lập từ bọt biển Cryptothethya crypta, tuy nhiên, cytarabin là thuốc duy nhất trong nhóm này hiện có trên thị trường. Nó là một phần không thể tách rời của liệu pháp điều trị bệnh bạch cầu cấp thể tủy và thể lympho. Methotrexat và cytarabin đều đáng chú ý vì có thể dùng chúng trong màng cứng điều trị bệnh ác tính di căn màng não.

Mercaptopurrin và thioguanin được dùng lần đầu tiên vào đầu những năm 1950. Đây là những thuốc chống chuyển hóa duy nhất có dạng uống. Thuốc có hoạt phổ hẹp, chỉ được dùng trong liệu pháp duy trì ở bệnh nhân bị bệnh bạch cầu cấp thể lympho.

Hydroxyurea cũng là thuốc cũ được dùng để điều trị bệnh tủy ác tính. Thuốc được dùng để kiểm soát sự tăng nhanh số lượng tế bào non ở bệnh nhân bị bệnh bạch cầu tủy cấp hoặc bạch cầu tủy kinh. Hydroxyurea được dùng trong giai đoạn mạn tính của bệnh bạch cầu tủy kinh. Hơn nữa, nó cũng là chất nhạy cảm với tia xạ và có thể điều trị ung thư đầu cổ hoặc các bệnh ác tính khác. Hydroxyurea được dùng trong bệnh hồng cầu hình liềm.

Cladribin, fludarabin và pentostatin là những thuốc hóa trị liệu chống chuyển hóa tương đối mới hơn. Các thuốc này đều có hoạt tính đáng kể chống lại những u lympho ác tính phát triển chậm. Pentostatin là thuốc đầu tiên trong số 3 thuốc trên được cấp phép và chỉ định điều trị bệnh bạch cầu tế bào có lông. Pentostatin là thuốc thay thế alpha interferon trong trường hợp này, nhưng nhanh chóng bị thay thế bằng cladribin, một thuốc rất có hiệu lực điều trị bệnh bạch cầu tế bào có lông. Fludarabin có tác dụng rõ rệt trong bệnh bạch cầu kinh thể lympho (CLL) nhưng không có tác dụng trong bệnh bạch cầu tế bào có lông. Phản ứng có hại của cladribin, fludarabin và pentostatin tương tự nhau. Mercaptopurin và thioguanin là các thuốc uống hầu như chỉ được dùng trong liệu pháp duy trì của bệnh bạch cầu cấp dòng lympho, trong khi cladribin được dùng điều trị các bệnh lympho ác tính phát triển chậm như bệnh bạch cầu tế bào có lông.

Cơ chế hoạt động: tất cả các thuốc này đếu đặc hiệu với chu trình tế bào. Điều này rất quan trọng vì hiệu quả và độc tính thường phụ thuộc nhiều không chỉ vào nồng độ trong máu mà còn vào thời gian dùng. Cơ chế hoạt động đặc trưng khác nhau giữa các thuốc, nhưng nói chung, chúng đều bắt chước chất nền tự nhiên và cản trở hoạt động của acid nucleic.

Methotrexat gắn với dihydrofolat reductase, một enzym cần để hoạt hóa acid folic. Tác dụng này làm giảm lượng folat khử dự trữ cần thiết để cung cấp những mảnh 1 carbon cho quá trình tổng hợp ADN. Tế bào không ung thư của động vật có vú có thể tránh được tác dụng phong bế enzym này bằng leucovorin calci, một dạng folat khử có thể cung cấp các mảnh 1 carbon thiết yếu.

Fluorouracil và floxuridin bắt chước một cách đơn giản các nucleosid tự nhiên và tích hợp vào ADN và ARN, dẫn đến làm giảm hoạt động. Chúng cũng có thể ức chế thymidylat synthetase - một enzym cần thiết cho tổng hợp ADN. Tác dụng phong bế sau được tăng lên nhờ leucovorin calci. Trong khi leucovorin cải thiện hiệu quả của liệu pháp, nó cũng làm tăng độc tính dạ dày ruột như viêm niêm mạc và ỉa chảy. Cytarabin được triphosphoryl hóa thành một chất có khả năng ức chế hoạt động của ADN polymerase, làm ngừng việc kéo dài chuỗi. Tương tự như fluorouracil, cytarabin cũng có thể tích hợp vào ADN. Hydroxyurea là chất ức chế chọn lọc ADN bằng cách gắn với ribonucleotid reductase. Thuốc không ảnh hưởng đến tổng hợp ARN.

Các chất kháng purin như mercaptopurin và thioguanin trên thực tế có thể hoán chuyển cho nhau. Mercaptopurin được hoạt hóa thành một nucleotid ngăn cản tính chất hóa sinh của purin bình thường hoặc tích hợp vào ADN. Chuyển hóa của mercaptopurin bị allopurinol ức chế. Nếu dùng đồng thời cần giảm liều đáng kể. Thioguanin hoạt động tương tự như mercaptopurin, nhưng chuyển hóa không bị allopurinol ức chế.

Cladribin giống hệt fludarabin về cơ chế hoạt động nhưng hoạt phổ chống khối u không như nhau. Cơ chế của pentostatin khác với 2 thuốc trên. Pentostatin ức chế không hồi phục adenosin deaminase - một enzym phân giải deoxyadenosin thành deoxyinosin. Cả 3 loại thuốc này cuối cùng đều lafm suy yếu ribonucleotid reductase, nhưng pentostatin tác động trực tiếp, còn cladribin và fludarabin trước tiên phải được phosphoryl hóa để thành dạng hoạt chất.

Đặc điểm phân loại/phản ứngcó hại: các chất chống chuyển hóa có chung một số phản ứng có hại. Tất cả đều có thể gây suy tủy ở một mức độ nào đó. Nếu không bổ sung đủ leucovorin calci, có thể xảy ra suy tủy khi dùng methotrexat liều cao. Dùng fluorouracil dạng viên to có thể thúc đẩy suy tủy. Độc tính của cả fluorouracil và floxuridin thay đổi theo đường dùng. Dạng viên to gây độc tính huyết học, tuy nhiên, để điều trị ung thư vú thường dùng dạng viên to. Tiêm truyền liên tục dẫn đến tác dụng phụ dạ dày ruột và cách này thường dùng trong ung thư đầu cổ. Tuy nhiên, ức chế tủy là tác dụng phụ chiếm hàng đầu và là tác dụng mong muốn của cytarabin. Mercaptopurin và thioguanin có thể gây ức chế tủy nhưng liều dùng thường rất thận trọng để tránh tác dụng này. Cladribin, fludarabin và pentostatin đều có thể gây giảm bạch cầu trung tính, lympho và tiểu cầu. Mercaptopurin và thioguanin có thể gây suy tủy nhưng sử dụng thận trọng có thể giảm thiểu tác dụng phụ này. ức chế tủy xương là độc tính mong muốn của hydroxyurea.

Nói chung, hầu hết các chất chống chuyển hóa đều có thể gây viêm niêm mạc hoặc phát ban ngoài da. Phát ban ngoài da rõ lên khi tiếp xúc với ánh nắng. Đôi khi các thuốc này cũng gây viêm gan do thuốc.

Một số độc tính chỉ gặp duy nhất ở một loại thuốc. Methotrexat liều cao có thể gây tinh thể niệu và nôn. Fluorouracil có thể gây đau ngực do co thắt mạch. Cytarabin liều cao gây độc tiểu não. Fludarabin gây độc tính ống thận.

Các chất chống chuyển hóa là những thuốc rất quan trọng điều trị bệnh bạch cầu, bệnh lympho và một số khối u rắn. Kiểu hoạt động và độc tính dược học nói chung tương tự nhau, mặc dù chúng có một số điểm khác biệt duy nhất và quan trọng.

(Theo cimsi)