Thuốc ức chế miễn dịch

 Lịch sử: mặc dù việc cấy ghép ở người đã được thực hiện từ năm 1960, nhưng việc cấy ghép khác loại trở nên phổ biến hơn sau khi có cyclosporin vào năm 1983. Trước thời gian này, liệu pháp ức chế miễn dịch để ngăn ngừa thải loại cơ quan gồm liều toàn thân corticosteroid và azathioprin (ra đời năm 1968). Globulin chống bạch cầu cũng được dùng vào đầu những năm 1980 nhưng hiện nay được đưa vào phương pháp miễn dịch đặc hiệu hơn với các các thuốc như là kháng thể đơn dòng như muromonab-CD3, ra đời năm 1986.

Năm 1994 tacrolimus ra đời sau đó là chấp nhận của mofeti mycophenolat năm 1995. Sự phát triển của các thuốc liệu pháp mới hơn song song với sự hiểu biết và hoạt tính của hệ miễn dịch. Ngày nay, ghép tuỷ xương, tim, phổi, gan và thận là chuyện thường tình. Hơn nữa, cơ sở miễn dịch học đã được xác định về sinh lý bệnh của một số bệnh, đáng chú ý là thiếu máu tan huyết, viêm tiểu cầu thận màng, rheumatica polymalgia, viêm khớp dạng thấp, lupus ban đỏ hệ thống, viêm ruột loét và goanulomatosis Wegener. Ngay cả những bệnh như hen và đái tháo đường hiện nay cũng được cho là có một cơ sở miễn dịch/viêm. Kết quả là, các thuốc điển hình được sử dụng như ức chế miễn dịch cũng đang phát hiện các ứng dụng trong những bệnh này. Cyclosporin đã được sử dụng thành công trong thiếu máu bất sản, bệnh Crohn, lupus và viêm khớp dạng thấp.

Vì sự cải thiện về cơ sở miễn dịch của một số bệnh, nên các thuốc cũ cũng được phát hiện là có các ứng dụng mới. Methotrexat, được chấp nhận sử dụng năm 1953, có tác dụng điều trị vẩy nến và gần đây được dùng để điều trị hen. Cyclophosphamid, (vẫn được nghĩ là một thuốc chống ung thư nhanh chóng trở thành một chất quan trọng để điều trị viêm thận lupus (nephritis). azathioprin, cyclophosphamid và methotrexat đã được nghiên cứu trong thử nghiệm đối chứng và cho thấy thành công trong điều trị viêm khớp dạng thấp. Trong khi đặc tính ức chế miễn dịch của các thuốc này đã được chứng minh ở nam giói, tuy nhiên vẫn chưa rõ là hoạt động giảm miễn dịch hoàn toàn giải thích được hiệu quả của chúng trong bệnh thấp. Tác dụng độc tế bào của những thuốc này là một vấn đề chủ yếu là các thuốc như sirolimus (trước kia là rapamycin), dạng liều mới của cyclosporin như là liposomal cyclosporin và công thức uống cải tiến như Neoral, đã được FDA chấp nhận vào tháng 7/1985 và mới đây là kháng thể đơn dòng đặc hiệu cao.

Cơ chế tác dụng: vì sự đa dạng của hệ miễn dịch, các thuốc ức chế miễn dịch có thể hoạt động ở một hoặc vài vị trí trong hệ miễn dịch. Vì thế, không phải tất cả các đáp ứng miễn dịch bị tác động với mức độ tương tự như nhau khi dùng một thuốc miễn dịch. Ví dụ, mofetil mycophenolat ức chế tổng hợp purin bạch cầu, tacrolimus ức chế calcimurin, một enzym liên quan đến sinh sản tế bào T và sirolimus nhằm vào cytokin cũng liên quan đến sinh sản tế bào T. Hơn nữa, điều quan trọng để chú ý là đáp ứng miễn dịch tiên phát ức chế thực sự nhiều hơn đáp ứng miễn dịch thứ phát. Một khi số lượng tế bào nhớ được kích hoạt thì các thuốc giảm miễn dịch ít có hiệu quả. Cuối cùng, trong khi các thuốc ức chế miễn dịch có thể mang lại hiệu quả chống viêm, thì không phải tất cả các thuốc chống viêm có tác dụng như các thuốc ức chế miễn dịch. Các bác sĩ nên nhận thấy là các thuốc ức chế miễn dịch, vì khả năng độc nguy hiểm tiềm tàng của chúng, không thích hợp như là thuốc chống viêm đầu bảng khi quá trình viêm không liên quan đến hệ miễn dịch.

Giai đoạn đầu trong việc hình thành đáp ứng miễn dịch là sự có mặt của một kích thích kháng nguyên đến chất giúp đỡ tế bào T. Cyclosporin ảnh hưởng đến khả năng của tế bào này để đáp ứng với sự kích thích kháng nguyên. Vì vậy hoạt động của tế bào T bị ức chế, rõ ràng do ảnh hưởng khả năng tế bào giúp đỡ để gửi thông tin qua trung gian interleukin 2 và interleukin 6. Các corticosteroid có thể có tác dụng ở một bước sớm hơn (ví dụ ảnh hưởng của sự có mặt kháng nguyên đến tế bào T giúp đỡ bằng đại thực bào) hoặc một bước chậm hơn (ví dụ sự ức chế sự sinh trưởng và/hoặc sự biệt hóa của tế bào T hoặc tế bào B được hoạt hóa) hơn cyclosporin. azthioprin, cyclophosphamid và methotrexat cũng ảnh hưởng đến sự sinh trưởng và biệt hóa của tế bào B và tế bào T độc tế bào vào trong tế bào huyết thanh và tế bào T hoạt hóa. Mặc dù thực tế là cyclosporin và tacrolimus không có liên quan về hóa học nhưng chúng có cơ chế tác dụng tương tự, cả hai thuốc đều ngăn ngừa sự hoạt động của chất hoạt hóa tế bào T.

Đặc điểm phân biệt: trong khi cyclosporin và tacrolimus có cấu trúc hóa học phức hợp, thì myeophenolat là một chất giống purin, tương tự với azthioprin. Cả cyclosporin lẫn mycophenolat là các phức hợp, là đối tượng liên quan đến sinh khả dụng uống của chúng. Dạng cyclosporin đường uống cải tiến (Neoral) chưa được nghiên cứu. Mycophenolat thường được uống như một tiền thuốc mà sinh khả dụng tăng gấp 2 lần hoạt tính của hợp chất acidmycophenolic. azathioprin cũng là tiền một thuốc đối với hợp chất tác dụng mercaptopmin, tuy nhiên dường như azathioprin chiếm giữ hoạt tính gần tương đương. Vì cyclosporin được chuyển hóa bởi hệ thống enzym cytochrom gan nên việc dùng các chất ức chế enzym gan để không chỉ giảm liều, mà giảm chỉ phi cho liệu pháp cyclosporin. Về mặt hiệu quả, rõ ràng là cyclosporin mang lại cải thiện đáng kể hơn qua sự kết hợp prednison và azathioprin đối với ghép dị bản. Tacrolimus và cyclosporin đã được so sánh và dường như đạt được tỷ lệ thành công tương tự. Vì tính đa dạng của các thuốc ức chế miễn dịch đang được sử dụng và thực tế là các thuốc này không có thể thay đổi lẫn nhau nên việc so sánh những số liệu giữa thuốc này với thuốc khác là không có sẵn.

Tác dụng bất lợi: Cyclosporin được biết là độc với thận và có thể đáng chú ý là độc với hệ thần kinh trong khi phản ứng có hại với mycophenolat chủ yếu liên quan tới đường tiêu hóa. Độc cho tuỷ xương hay gặp azathioprin và cyclophosphamid. So với cyclosporin, tacrolimus dường như gây đau đầu nhiều hơn, rụng tóc và mất ngủ tăng huyết áp nhẹ và miọc lông tóc. Cả cyclosporin và corticosteroid gây ra nhiều tác dụng bất lợi. Trong khi một số có thể được giảm thiểu bằng cách sử dụng liều thấp nhất có tác dụng, gần như tất cả bệnh nhân gặp phản ứng bất lợi trong khi dùng thời gian dài.

(Theo cimsi)