Thuốc làm tan huyết khối

 Lịch sử: việc sử dụng và nghiên cứu thuốc làm tan huyết khối để điều trị huyết khối và/hoặc các rối loạn huyết khối tắc mạch bắt đầu vào năm 1933 về tác dụng phân hủy fibrin của các chất phân lập từ cầu khuẩn tan huyết beta. Tuy nhiên do nguy cơ chảy máu và số liệu về hiệu quả không đầy đủ của thuốc thời gian đó, nên việc dùng thuốc làm tan huyết khối bị hạn chế. Dẫn liệu đầu tiên sử dụng trị liệu làm tan huyết khối để điều trị nhồi máu cơ tim bắt đầu vào năm 1958 khi Fletcher sử dụng trị liệu streptokinase liều cao, kéo dài.

Mối quan tâm về sử dụng các thuốc làm tan huyết khối trên lâm sàng bị hạn chế cho tới cuối những năm 1970 vì còn nghi ngờ về nguy cơ chảy máu do trị liệu làm tan huyết khối. Thêm vào đó, tới khi DeWood và cộng sự chứng minh tỉ lệ nút huyết khối trong 24 giờ đầu nhồi máu cơ tim và đưa ra bằng chứng của "tái ngập máu tự động" trong những giờ sau nhồi máu, hội y học vẫn dè dặt thừa nhận vai trò của huyết khối động mạch vành trong việc xảy ra nhồi máu cơ tim. Các nhà nghiên cứu khác cũng góp phần tạo bước ngoặt nghiên cứu trong giai đoạn đầu và giữa thập niên 80, chứng minh lợi ích của trị liệu làm tan huyết khối, mà hiện nay có vai trò cứu sống hàng nghìn người mỗi năm.

Sau khi chứng minh bằng nút huyết khối là trung gian xẩy ra nhồi máu cơ tim cấp (AMI), tính khả thi của việc dùng khẩn gấp streptokinase trong động mạch vành được chứng minh và mang lại tác dụng có lợi cho cơ tim bệnh nhân. Một khái niệm quan trọng lần đầu tiên được đề xuất trong thử nghiệm streptokinase (SK) trong mạch vành ở Tây Washington, đã chứng minh giá trị của mạch vành mở; Tỉ lệ tử vong/năm ở bệnh nhân bị tắc mạch vành tại thời điểm chụp mạch cấp cao hơn 5 lần so với bệnh nhân bệnh mạch vành / năm.

Giai đoạn tiếp theo được đánh giá trong việc xác lập hiệu quả của trị liệu làm tan huyết khối là mối liên quan giữa thời điểm dùng thuốc tan cục máu với thời điểm khởi phát nhồi máu cơ tim. Thử nghiệm GISSI-1 đã chứng minh tỉ lệ tử vong ở bệnh nhân được điều trị bằng streptokinase tĩnh mạch giảm và liên quan giữa giảm tỉ lệ tử vong với thời gian trước điều trị; tỉ lệ tử vong trong 21 ngày giảm gần 50% trong số bệnh nhân được điều trị nhanh nhất sau khi triệu chứng khởi phát.

Cuối những năm 1980, các nhà khoa học đã sử dụng công nghệ sinh học và công nghệ tái tổ hợp ADN để tạo ra nhiều thuốc tan cục máu "đặc hiệu". Rõ ràng, hiểu biết và chuyên môn trong dùng thuốc đã được mở ra trong giai đoạn chừng 15 năm và có thay đổi đáng kể trong điều trị và tiên lượng AMI. Bằng chứng về hiệu quả của các thuốc tan huyết khối, đặc biệt trong điều trị bệnh AMI, được minh họa ở trên 2000 tài liệu khoa học liên quan tới trị liệu làm tan huyết khối xuất bản trong tài liệu y học năm 1992. Thử nghiệm "mega" ghi tên hàng chục trong số hàng nghìn bệnh nhân. Các thử nghiệm này cung cấp số liệu thống kê rất lớn và khả năng hay gặp trên lâm sàng có thể được hợp nhất đảm bảo tiếp tục cải thiện việc chăm sóc.

Tổng quan: có 5 thuốc tan huyết khối được phép dùng ở Mỹ: alteplase (t-PA), có nguồn gốc từ tái tổ hợp ADN ; streptokinase (SK), có nguồn gốc từ cầu khuẩn tan máu beta; urokinase (UK), có nguồn gốc từ chất chiết tế bào thận người; phức chất hoạt hóa streptokinase plasminogen anisoylat hóa (APSAC); và tenecteplase, một dạng biến đổi của chất hoạt hóa plasminogen của mô người (tPA) gắn với fibrin và làm biến đổi plasminogen thành plasmin. Urokinase được dùng chủ yếu để điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu, nghẽn mạch phổi, tái thông mạch catheter, trong khi 3 thuốc khác được chỉ định điều trị AMI. Do kết quả trực tiếp của việc dùng thuốc tan huyết khối nên tỉ lệ tử vong sau AMI giảm rõ rệt, và hiểu biết về dùng hợp lý thuốc phụ trợ khác nhau đã phát triển. Cơ chế tác dụng: hệ thống hủy fibrin là một hệ enzym nội sinh hòa tan huyết khối trong mạch máu bằng plasmin, một enzym không đặc hiệu, làm tiêu fibrin cũng như một số yếu tố đông máu. Hoạt tính hủy fibrin được duy trì bình thường trong cân bằng nội mô bởi một số chất ức chế tuần hoàn. Sử dụng thuốc tan huyết khối ngoại sinh làm hoạt hóa hệ thống tiêu fibrin bình thường qua nhiều con đường khác nhau, tất cả những con đường cuối cùng dẫn tới việc biến plasminogen thành plasmin, gây hủy huyết khối.Không giống như alteplase, streptokinase là một chất hoạt hóa plasminogen không đặc hiệu (tuần hoàn và liên kết); theo huyết việc dùng streptokinase dẫn tới tình trạng phân hủy hệ thống. Một tác dụng không mong muốn thứ phát và tiềm tàng của việc dùng streptokinase là gây cảm ứng việc đáp ứng của chất trợ đông thông qua việc tăng giải phóng thrombin. Mặc dù đáp ứng trợ đông xảy ra với tất cả các thuốc tan huyết khối, nhưng các số liệu in vitro cho thấy tác dụng này lớn nhất với streptokinase. Một số người cho rằng tình trạng trợ đông bị cảm ứng có thể làm chậm tốc độ tan huyết khối sớm.

Urokinase cũng là một hoạt chất trực tiếp của plasminogen gây tác dụng toàn thân tương tự streptokinase. Vì urokinase có nguồn gốc từ con người nhưng tính kháng nguyên đã không xảy ra.

Altepase (t-PA) theo lý thuyết có tác dụng là thuốc tan huyết khối đặc hiệu (nghĩa là chúng kết hợp chọn lọc với plasminogen đã gắn với fibrin). Plasmin được tạo ra chủ yếu tại vị trí hình thành huyết khối, nên tránh được tình trạng phân hủy toàn thân. Tuy nhiên, điều quan trọng là cần có suy nghĩ rằng hoạt tính chọn lọc này chỉ là tương đối, và với liều cao hơn vẫn ảnh hưởng tới toàn thân.

Sử dụng tiến bộ công nghệ sinh học đã tạo ra alteplase, APSAC được triển khai để cố gắng tránh tình trạng phân hủy toàn thân tiến triển nhanh sau khi dùng streptokinase. APSAC chỉ là streptokinase thay đổi cấu trúc phân tử bằng công nghệ sinh học tạo ra một phức streptokinase plasminogen chất này bị khử acyl hóa thành streptokinase chậm ở tốc độ có thể không gây tình trạng phân hủy. Điều không may là liều APSAC cần thiết để làm tan huyết khối gây tình trạng phân hủy toàn thân.

Tenecteplase là chất hoạt hóa plasminogen dạng mô TNK tái tổ hợp đặc hiệu tiêu fibrin, chúng có tác dụng tiêu huyết khối trên hệ thống phân hủy fibrin nội sinh để biến plasminogen thành plasmin. Không giống streptokinase hoặc urokinase, phần lớn tác dụng của alteplase hoặc tenecteplase phụ thuộc vào sự có mặt fibrin. Lượng tối thiểu plasminogen được chuyển thành plasmin khi không có fibrin. Tenecteplase làm tăng tính đặc hiệu fibrin so với alteplase; tuy nhiên, ý nghĩa lâm sàng của đặc hiệu fibrin vẫn chưa được xác định.

Đặc điểm phân biệt: Urokinase và streptokinase thuộc cùng loại thuốc, nhưng urokinase đắt hơn nhiều, vì vậy streptokinase thường là thuốc không đặc hiệu hàng đầu dùng điều trị AMI. urokinase được dùng để điều trị tắc nghẽn phổi, huyết khối tĩnh mạch sâu, và hay dùng nhất là tiêu hủy huyết khối tại chỗ (nghĩa là thông huyết khối bằng catheter IV).

Do có nhiều chế phẩm chống huyết khối trên thị trường nên các nghiên cứu được thiết kế nhằm xác định liệu một sản phẩm đặc biệt có chứng minh hiệu quả tốt hơn hay không. Thử nghiệm tan huyết khối trong nhồi máu cơ tim (TIMI), giai đoạn I, là một trong những nghiên cứu đầu tiên về vấn đề này. Thử nghiệm này cho thấy tái thông mạch sớm (trong vòng 90 phút) ở bệnh nhân điều trị bằng rt-PA so với bệnh nhân điều trị streptokinase. Nghiên cứu cho thấy rt-PA tốt hơn đáng kể trong mở động mạch bị nhồi máu trong vòng 90 phút, và không có khác biệt về tác dụng phụ. Các nhà khoa học đã hoàn thành theo dõi thử nghiệm TIMI giai đoạn I trong 6 và 12 tháng và phát hiện thấy bằng mở động mạch bị nhồi máu sớm và hoặc duy trì có xu hướng (NS) cải thiện tỉ lệ tử vong ở bệnh nhân điều trị rt-PA.

Những năm cuối thập niên 80, cộng đồng y khoa đã nghiên cứu nhiều nghìn bệnh nhân. Thử nghiệm GUSTO được thiết kế nhằm loại bỏ những biến số hỏng làm phức tạp việc giải thích một số nghiên cứu so sánh trước đây và cố gắng xác định liệu một thuốc tan huyết khối có thực sự tốt hay không. Thử nghiệm hoàn thành gần đây chứng minh rằng tình trạng mở động mạch bị nhồi máu lớn hơn ở nhóm t-PA so với nhóm dùng streptokinase phối hợp, mặc dù tỉ lệ mở động mạch bị nhồi máu sau này giống nhau ở hai nhóm. Lợi ích cứu sống bệnh nhân ở một số trường hợp chứ không phải tất cả các thời điểm áp dụng thuốc phân hủy đối với bệnh nhân điều trị bằng t-PA. Mặc dù tỉ lệ tử vong được cải thiện bằng t-PA, nhưng gây tăng một chút biến chứng chảy máu (đột quị tử vong và không tử vong) gặp ở nhóm t-PA so với nhóm streptokinase.

Lợi ích chủ yếu của tenecteplase (TNK-t-PA) hơn t-PA và alteplase là dễ dùng và dạng viên tiêm tĩnh mạch thuốc nhanh qua 5 giây có thể làm tăng hiệu lực của việc điều trị sớm nhồi máu cơ tim cấp.

Phản ứng có hại: chảy máu là biến chứng nguy hiểm nhất của trị liệu làm tan huyết khối. Chảy máu do trị liệu làm tan huyết khối có thể nhẹ hoặc chảy máu nội tạng nặng. Chảy máu tự phát ít nghiêm trọng bao gồm tụ máu bề mặt, đái ra máu, chảy máu răng lợi, và ho ra máu. Chảy máu tự phát nặng bao gồm chảy máu não, sau màng bụng, sinh dục tiết niệu và đường tiêu hóa. Chảy máu thường xảy ra nhất tại các vị trí luồn catheter hoặc vị trí chọc tĩnh mạch. Các bệnh nhân bị bệnh đông máu từ trước có nguy cơ cao nhất bị biến chứng chảy máu trong khi điều trị thuốc tan huyết khối. Tỉ lệ bị vết thâm tím hoặc tụ máu cao, đặc biệt sau khi tiêm bắp. Xuất huyết có thể do dùng đồng thời với heparin hoặc các thuốc ức chế sự kết tập tiểu cầu khác. Nếu chảy máu nặng xảy ra trong quá trình điều trị, nên ngừng thuốc ngay lập tức.

Phân hủy mạch vành nhanh có thể dẫn tới loạn nhịp tim. Tuy nhiên loạn nhịp này vẫn thường bị thoáng qua. Loạn nhịp tim bao gồm nhịp chậm xoang, nhịp riêng thất tăng, khử cực thất sớm, và nhịp nhanh thất.

Buồn nôn, nôn, hạ huyết áp và sốt cũng xảy ra, tuy nhiên vẫn chưa rõ liệu các tác dụng phụ này là do nhồi máu cơ tim hay do trị liệu làm tan huyết khối. Sốt gặp ở 21% bệnh nhân trong quá trình điều trị streptokinase, và hiếm khi phải ngừng thuốc. Không nên hạ sốt bằng aspirin (dùng acetaminophen).

Hạ huyết áp đôi khi rất nặng, gặp ở 1-10% bệnh nhân dùng SK hoặc APSAC. Phản ứng này hiếm gặp, do phản vệ tự nhiên hoặc do chảy máu nặng. Nguyên nhân thường do tốc độ truyền hoặc thường do phản ứng miễn dịch với thuốc vì nó có nguồn gốc từ các loại vi khuẩn.

Theo dõi chặt chẽ huyết động và các dấu hiệu nặng thường được xem là tiêu chuẩn trong điều trị tan huyết khối, đặc biệt trong vòng 24-48h đầu.

(Theo cimsi)