Thuốc chủ vận và đối kháng opiat

 Lịch sử: trong nỗ lực phát triển các thuốc giảm đau opiate ít có hoặc không có khả năng lạm dụng, các thuốc có cả tác dụng đối kháng và chủ vận opiate đã phát triển. Với sự ra đời pentazocine (1967), butorphanol (1978), nalbuphin (1979) và buprenorphin (1981), nhóm thuốc giảm đau đối kháng và chủ vận opiate đã ra đời. Thuốc đối kháng và chủ vận đầu tiên có mặt trên thị trường là nalorphin (1952) có mặt không đưọc lâu vì chúng gây rối loạn tâm thần với một tỉ lệ không chấp nhận được. Các thuốc được nghiên cứu có tính chủ vận và đối kháng opiate bao gồm meptazinol, profadol và propiram.

Cơ chế tác dụng: thuốc chủ vận đối kháng opiat tương tác với các thụ thể đặc hiệu 3 chiều có thể bão hòa trong não và các mô khác. Các thụ thể opiate bao gồm ( (mu), kappa (kappa), và delta (delta) được tái phân nhóm bởi tiểu ban Dược lý học liên hiệp quốc tế như sau OP1 (delta), OP2 (kappa), và OP 3 (m ). Các thụ thể này rất nhiều nhưng phân bố không đều khắp CNS. Các thụ thể mu nằm trong tất cả các vùng của CNS, đặc biệt trong hệ thống rìa bờ (vỏ trán, vỏ thái dương, hạnh nhân và hồi hải mã); đồi thị; thể vân; vùng dưới đồi; não giữa. Các thụ thể Kappa nằm ở tủy sống và vỏ não. Thụ thể opiate gắn với thụ thể G-protein (protein gắn với guanin-nucleotid) có chức năng như là những tác nhân điều biến dẫn truyền synap cả tích cực và tiêu cực thông qua G-protein được kích hoạt bởi các chất tác động protein. Việc giảm đau được thực hiện gián tiếp thông qua những thay đổi cảm nhận đau ở tủy sống (thụ thể m 2, delta, Kappa) và nồng độ cao hơn trong CNS (Thụ thể m 1 kappa3). Ngoài giảm đau, việc kích thích thụ thể m gây sảng khoái, giảm hô hấp và phụ thuộc thể chất. Người ta cho rằng các thuốc chủ vận/đối kháng opiat kết hợp với các thụ thể m và cạnh tranh với các thuốc chủ vận opiat tinh khiết, nhưng khi dùng không có tác dụng (đối kháng cạnh tranh) hoặc ức chế tác dụng (chủ vận từng phần) tại thụ thể này. Có thể là một opioid có vai trò như một chất đối kháng thụ thể m nhưng vẫn có tác dụng giảm đau bằng cách thực hiện chức năng như là một chất chủ vận thụ thể kappa.

Đặc điểm phân biệt: thuốc chủ vận/đối kháng opiate có tác dụng khác nhau ở 3 thụ thể, mặc dù tất cả đều là chất đối kháng tại thụ thể m và phần lớn thuốc chủ vận toàn bộ hoặc từng phần tại thụ thể kappa. Các thuốc chủ vận/đối kháng opiat có thể được chia thành hai nhóm dựa trên tác hại và hội chứng kiêng khem. Thuốc chủ vận/đối kháng opiat dạng morphine có tác dụng chủ vận m nội tại thấp nhưng có ái lực cao với thụ thể m . Buprenorphin có tác dụng chủ vận m từng phần và các thuốc được nghiên cứu như meptazinol, profadol và propiram cũng thuộc nhóm này. Buprenorphin có tác dụng giảm đau và các tác dụng CNS khác tương đương morphin. Hội chứng cai buprenorphin ít nghiêm trọng hơn morphin. Thuốc chủ vận/đối kháng opiat dạng Nalorphin có ái lực khác nhau và có tác dụng nội tại ở cả 3 thụ thể opiate, nhưng tất cả đều là chất đối kháng cạnh tranh tại thủ thể m và tác dụng chủ vận tại thụ thể kappa. Các thuốc thuộc nhóm này bao gồm butorphanol, nalbuphin, và pentazocin. Thuốc gây tỉ lệ giống loạn thần cao hơn. Không giống chất chủ vận opiat tinh khiết, thuốc có các dụng cao nhất là giảm đau và ức chế hô hấp. Thuốc chủ vận/đối kháng opiate thường không được xem là các thuốc dùng cho bệnh nhân đau mạn tính. Các thuốc này gây triệu chứng cai ở bệnh nhân dùng thúôc chủ vận opiat kéo dài.

Phản ứng có hại: khả năng lạm dụng các thuốc chủ vận/đối kháng opiate ít hơn propoxyphen và codein. Tác dụng ức chế hô hấp của các thuốc chủ vận/đối kháng opiate dường như cao nhất khi so sánh với chất chủ vận opiate tinh khiết và tác dụng này tỉ lệ với liều. Tác dụng ức chế hô hấp của Buprenorphin không dễ đảo ngược bằng liều naloxon thông thường; cần phải sử dụng liều naloxon lớn hơn. Liều cao pentazocin gây ức chế hô hấp, tăng huyết áp, tim đập nhanh và các dấu hiệu loạn tâm thần như lo lắng, ác mộng, và ảo giác. ảnh hưởng huyết động học của thuốc đối kháng/chủ vận opiate rất khác nhau. Tỉ lệ tác dụng lên đường mật của các thuốc này thường thấp hơn morphin.

Dung nạp có thể xảy ra với tác dụng giảm đau và tác dụng có hại của hỗn hợp thuốc đối kháng/chủ vận, tuy mức độ không lớn như thuốc chủ vận opiate tinh khiết.

(Theo cimsi)