Các thuốc làm tăng co cơ

 Tổng quan: các thuốc làm tăng co cơ, góp phần vào mục đích dược lực học và huyết động học làm tăng co bóp cơ tim, có thể được phân loại vào thành 1 trong 3 cơ chế dược lý cơ bản. Về mục đích của tổng quan này, các thuốc làm tăng co cơ sẽ được chia thành 3 loại sau. 1, glycosides tim, 2, các chất chủ vận thụ thể, 3, các chất inodilator hoặc các chất ức chế phosphodiesterase co cơ. Mặc dù ephedrin, isoproterenol và norepinephrin có hoạt tính chủ vận beta gây ra tác dụng co cơ dương tính, nhưng các catecholamin này không được xếp vào nhóm này vì chúng không được sử dụng thường xuyên như thuốc tăng co cơ. Tác dụng tiền loạn nhịp tim, co thắt động mạch thận và thiếu máu cục bộ cơ tim gây khó khăn khi dùng chúng như là thuốc tăng co cơ. Nói chung, tăng co cơ loại cathecholamin được dự định sử dụng thời gian ngắn vì miễn dịch nhanh và/hoặc những thay đổi mật độ thụ thể có thể xảy ra.

Lịch sử: trước đây, sự bànluận về tăng co cơ bắt đầu với glycosides tim (vd: digoxin, digitoxin và deslanoside). Từ thế kỷ thứ 13 và có thể là sớm hơn. Mặc dù digitalis, hoặc dương địa hoàng, được miêu tả trong các tài liệu y học của các thày thuốc Welch năm 1250, nhưng điều được tin là các digitalis được đề cập đến như là cây hành biển bởi người Aicập cổ đại. Họ đã nhận thấy tiềm năng y học của nó. Cư dân thành Roma cũng sử dụng dịch triết cây này cho rất nhiều mục đích bao gồm thuốc bổ tim và gây độc chuột. Vào giữa thế kỷ 16, Fuchsius đã đổi tên thực vật digitalis purpurea thành cây dương địa hoàng, những lá khô là nguồn chính thức của digitalis. Digitalis latana là nguồn cây thực vật khác của các glycosid tim.

Digitalis được biết là 1 thuốc y học quan trọng năm 1785 khi William Withening miêu tả sự hữu ích của nó trong bệnh phù nề. Cho đến năm 1799 khi John Ferriar nhận thấy tác dụng trên tim (tác dụng chủ yếu) và tác dụng lợi tiểu (tác dụng thứ yếu) của digitalis. Ban đầu và ngay cả hiện nay thuốc được dùng điều trị rung nhĩ đặc hiệu, nhưng việc tìm ra hiệu quả của thuốc như một thuốc tăng co cơ đã qua nhiều thập kỷ, mặc dù đã trải qua hơn 200 năm sử dụng và nhiều những thử thách về hiệu quả của nó.

Dopamin và dobutamin là các chủ vận thụ thể chủ yếu được dùng như thuốc tăng co cơ. Dopamin, chất tiền thân nội sinh trực tiếp của norepinephrin và epinephrin, được sử dụng năm 1974 để dùng co cơ. Vì là 1 chu vận đa receptor nội sinh, dopamin tham gia rất nhiều các hoạt tính dược lực học thông thường với những chất dẫn truyền thần kinh. Con đường sinh tổng hợp dopamin bắt đầu với tyrosin là cơ chất nền cơ bản bị chuyển hóa thứ tự thành: DOPA, dopamin norepinephrrin và epinephrin. Blaschko miêu tả lần đầu tiến trình này vào năm 1939 và dòi hỏi rất nhiều enzym và đồng yếu tố khác. Dopamin là trong những chất phức tạp nhất và là thuốc co cơ khó hiểu. Nó có tác dụng dược lực học và huyết động học khác nhau dựa trên liều dùng và quan trọng là thụ thể này đang bị kích thích (ví dụ dopaminergic, beta adrenergic hoặc alpha adrenergic).

Ngày nay, dopamin hay được sử dụng hơn ở liều thấp để tăng cường tưới máu cho cho các cơ quan quan trọng và ở liều cao hơn để co mạch.

Dobutamin, công bố năm 1978, là một chất tổng hợp tương tự dopamin. Dobutamin có tính năng duy nhất, mặc dù nó có liên quan hóa học với dopamin. Dobutamin được thiết kế là 1 thuốc tăng co cơ chọn lọc không có tác dụng lên mạch ngoại vi. Dựa trên giả thuyết của Ahlmquist về kích thích hệ adrenergic, một thuốc chọn lựa beta1 cần gây ra đáp ứng tăng co cơ hiệu lực, với điều nhịp tối thiểu (tức là các tác dụng của beta 2) hoặc các tính năng mạch máu (tức là hệ dopaminergic hoặc tác dụng đến hệ a ). Ban đầu , dobutamin được cho là một chu vận beta1 thuần khiết nhưng thuốc này cũng gây kích thích, ở mức độ thấp hơn các thụ thể beta2 và alpha1.

Mặc dù có sự khác nhau về cơ chế tác dụng và dược lực học giữa dopamin và dobutamin, nhưng cả hai góp phần vào khả năng để sản sinh tác dụng tăng co cơ tích cực cũng như giãn mạch ngoại vi.

Nhóm thứ 3 của thuốc tăng co cơ được đề cập đến là các chất ức chế phosphodiesterase III (PDE III) (ví dụ các thuốc làm tăng co cơ/các thuốc giãn mạch hoặc giãn cơ). amrinon được công bố năm 1984 và milrinon năm 1987 và cả hai không giống bất cứ thuốc co cơ nào trước đây (chú ý: năm 2000, tên gốc của milrinon được thay bằng "inamrinon để tránh nhầm với amiodaron").

Những thuốc này mang cả 2 tính năng kích thích tim trực tiếp và tính chất giãn mạch. Mặc dù dạng uống các thuốc này được xem như một loại thay thế tiềm tàng/bổ trợ cho digitoxin trong điều trị suy tim ứ huyết, tuy nhiên hiệu quả và tính an toàn chưa được xác lập. Những nghiên cứu về amrinon uống chứng minh hiệu quả một cách chưa rõ ràng. Sử dụng lâu dài thuốc này liên quan đến miễn dịch nhanh hoặc tác dụng phụ không dung nạp (giảm tiểu cầu). Mặc dù rất nhiều bệnh nhân cho thấy cải thiện huyết động sớm, nhưng dạng uống đã bị rút khỏi thị trường. Kết quả tương tự cũng được thấy ở milrrinon uống. Sau khi cải thiện huyết động học, hủy hoại xảy ra. Nghiên cứu Promise đã chứng minh là tăng 27% tỷ lệ chết so với placebo khi sử dụng lâu dài. Những nghiên cứu này và nghiên cứu khác nhanh chóng loại bỏ milrinon uống; tuy nhiên so với amrinon uống, milrrinon uống dường như dung nạp tốt hơn ở bệnh nhân và chứng giảm tiểu cầu ít nghiêm trọng hơn. Tuy nhiên, các dạng tiêm tĩnh mạch của cả 2 sản phẩm này đãchứng minh độ an toàn và hiệu quả khi dùng đợt ngắn (tức là dưới 24 giờ) hỗ trợ cho suy tim mất bù.

Cơ chế tác dụng: các glycosis digitalis dùng tác dụng co cơ qua sự ức chế bơm ATP Kali/Natri của màng tế bào. Sự ức chế bơm này cho phép natri ngoại bào đi vào tế bào cơ tim, natri trong tế bào sau đó trao đổi với calci ngoài tế bào làm tăng calci trong tế bào. Tăng calci trong tế bào được cho là cơ chế tác dụng chủ yếu của digitalis. Sự tăng calci trong tế bào tạo ra tình trạng nhiễm acid liên quan, làm tăng thêm trao đổi ion calci/natri. Bên cạnh tác dụng co cơ của thuốc, digitalis cũng làm giảm dẫn truyền, tăng giai đoạn kháng và tăng trương lực dây thần kinh phế vị, tất cả các tác dụng này làm giảm nhịp thất và vì vậy giải thích cho việc dùng digitalis như là một thuốc chống "loạn nhịp tim".

Dopamin, 1 chất tiền chuyển hóa của norepineprrin và epinephrin, gây ra giải phóng norepinephrin từ ngọn sợi thần kinh. Tác dụng lâm sàng của chúng liên quan đến tốc độ tưới máu. Trong hệ tim mạch, các thụ thể dopamin được chia thành D1 và D2 và cả kích thích dopamin ngoại sinh. ở liều thấp (0,5-2m g/kg/phút), dopamin tác dụng chủ yếu lên các thụ thể dopaminergic đặc hiệu ở thận, mạc treo ruột, mạch vành và mạch máu nội sọ, gây giãn mạch. Tác dụng lâm sàng ý nghĩa nhất của đáp ứng giãn mạch này là tăng tưới máu thận. ở liều điều trị trung bình (2-10m g/kg/phút), dopamin cũng kích thích thụ thể beta1-adrenergic, kết quả là tăng hiệu xuất tim trong khi vẫn duy trì tác dụng giãn mạch gây ra trên dopaminergic. ở liều cao (>10m g/kg/phút) ưu tiên chủ vận alpha-adreneric và tăng sức cản mạch ngoại vi và gây co mạch thận. Thật thú vị, fenoldopam và bromocrip, các chất chủ vận chọn lọc lần lượt ở thụ thể D1 và D2, đều làm giảm huyết áp ở bệnh nhân cao huyết áp.

Mặc dù dobutamin được xem như là 1 chất chủ vận beta1-adrenergic, nhưng nó có cả tác dụng kích thích beta2 và alpha1. Dược lý học thực tế của thuốc này là sự phản ánh của sự kết hợp cơ chế chủ vận beta bởi đồng phân hữu tuyến (+) và cơ chế chủ vận alpha kém hiệu lực bởi đồng phân tả tuyến (-) của hợp chất racemic mẹ. Sự kích thích của thụ thể beta1-adrenergic trội hơn hẳn và làm co bóp cơ tim và dung lượng tâm thu với tác dụng điều nhịp mới nhất, làm tăng hiệu suất tim. Tác dụng huyết động học thứ phát của dobutamin gồm giảm sức cản mạch toàn thân (hậu tải) và áp lực đầy thất (tiền tải). Không giống dopamin, dobutamin không tác động tới các thụ thể dopaminergic và cũng không gây ra giải phóng norepinephrin từ ngọn sợi thần kinh giao cảm.

Các thuốc co cơ (tức là PDE III) amirion (có nghĩa là inamirion) và milrrion đồng thời làm tǎng (do tác dụng co cơ) và giảm (do tác dụng giãn mạch) áp lực đầy, tiền tải và hậu tải. Mặc dù vẫn chưa hiểu rõ hoàn toàn, người ta cho rằng các chất tăng co cơ ức chế isoenzym có nhiệm vụ huỷ AMP vòng (cAMP). Sự ức chế isoenzym của PDE III làm tăng nồng độcAMPtrongtế bào. Điều lý thú là, PDE III tập trung cao ở cơ trơn mạch máu và cơ tim. Như với các chất tăng co cơ khác, tăngcAMPlàmtăng co bóp cơ tim, chỉ số tim, trương lực tâm thu và thể tích tâm thu, tất cả làm tăng tối thiểu nhịp tim. Các chất làm tăng co cơ này cũng thay đổi giải phóng và/hoặc hấp thu calci bởi mô lưới cơ tương, tăng nhạy cảm của protein co bóp với calci hoặc hoạt hóa kênh natri phụ thuộc calci, mặc dù cần nghiên cứu thêm. Sinh hóa chất này cuối cùng làm giảm nhu cầu ô xy cơ tim, sức cản thành mạch toàn thân, hậu tải và tiền tải. Rõ ràng, các tác nhân dược lý có thể tạo ra tác động huyết động học, đặc biệt không có tác dụng có hại khi sử dụng lâu dài, là một thuốc có hứa hẹn trong điều trị suy tim ứ huyết (CHF) hoặc được lựa chọn cho tình trạng hiệu xuất trên thất. Tuy nhiên, ở thời điểm chỉ dùng đợt ngắn các chất tăng co cơ được đề xuất để phòng ngừa sự phát triển của miễn dịch nhanh và/hoặc các phản ứng có hại.

Đặc điểm phân biệt: mặc dù glycoside tim có cùng cơ chế tác dụng nhưng chúng khác nhau về dược động học. Digitoxin bị chuyển hóa đầu tiên, liên kết với protein cao và trải qua vòng tuần hoàn gan ruột. Phạm vi nồng độ điều trị digitoxin huyết thanh là 10-35 ng/ml. Điều rất quan trọng cần chú ý các phân tích digoxin không xác định chính xác nồng độ digitoxin và điều chưa giải thích này có thể gây ra tình trạng lâm sàng nghiêm trọng tiềm tàng, mặt khác digoxin, bị thanh thải ở thận liên kết protein tối thiểu, có nửa đời thải trừ ngắn hơn và phạm vi nồng độ huyết thanh trị liệu là 0,5-2ng/ml. Mặc dù sinh khả dụng của digitoxin là hoàn toàn rõ với digitoxin, nhưng sinh khả dụng của digitoxin thay đổi theo dạng thuốc được dùng.

Digitalis cũng chiếm một vị trí trong liệu pháp như một thuốc tăng co cơ tác dụng với nhiều bệnh nhân có nhịp xoang bình thường và suy tim ứ huyết vừa và nặng, đặc biệt ở bệnh nhân với 3 tiếng tim. Hoạt tính tăng co cơ của nó được tăng thêm chế men chuyển angiotensin, các thuốc lợi tiểu và các thuốc tăng co cơ khác. Dùng digitalis trong shock tim là cách phục hồi tốt nhất cho bệnh nhân có cuồng động nhĩ/rung nhĩ với đáp ứng thất nhanh, nhưng không bị bệnh tim thiếu máu cục bộ cấp tính vì những bệnh nhân này dường như có tăng nguy cơ tử vong, đặc biệt có loạn nhịp thất kèm theo. Sự khác biệt cơ bản và rõ nhất và trong số các chất chủ vận thụ thể là dược lý học của dopamin phụ thuộc liều mà là điều duy nhất cho tất cả các chất tăng co cơ. Một số đáp ứng phụ thuộc liều đã được quan sát ở các chất giãn mạch mặc dù cơ chế tác dụng không thay đổi. Các chất tăng co cơ theo qui định chỉ nên được dùng điều trị shock tim đợt ngắn hoặc suy tim ứ huyết mất bù, trong khi dopamin có thể sử dụng kéo dài đối với tình trạng giảm niệu hoặc thỉnh thoảng cao huyết áp. Trước khi bắt đầu liệu pháp dược lý các thuốc tăng co cơ hoạt hóa mạch, thì điều quan trọng để đảm bảo bệnh nhân có thể tích bình thường để đạt được đáp ứng dược lực học tối ưu.

Nói chung, amrinon (inamrion) và milrrion tương đối giống nhau. Ngày nay, các thuốc mới hơn đã mang lại kết quả kém về khía cạnh liệu pháp suy tim ứ huyết mạn tính, vì vậy việc chấp thuận của FDA cho sử dụng lâu dài loại thuốc tăng co cơ này là chưa chắc chắn. Do số liệu chỉ ra những vấn đề không có lợi từ liệu pháp giãn cơ xuất hiện, nên độ nhiệt tình quanh nhóm này tiếp tục giảm. Kém hiệu quả của những thuốc này dường như là nổi lên những điều chưa được lý giải về sinh lý bệnh hoặc cảm ứng có thể/tiến trình của loạn nhịp thất

Phản ứng có hại: tác dụng có hại liên quan đến ngộ độc digitalis có thể được phân loại theo tim hoặc ngoài tim. Các tác dụng lên tim bao gồm: các mức độ block nhĩ thất AV, PQ kéo dài, co bóp thất sớm tại một ổ hay nhiều ổ, nhịp nhanh nhĩ, phân ly nhĩ thất (AV) và tăng nhịp bộ nối, ST thấp có thể sảy ra trong khi dùng digitalis, có thể có hoặc chỉ ra ngộ độc digitalis.

Tác dụng ngoài tim của ngộ độc glycosid tim gồm rối loạn đường tiêu hóa, các vấn đề về mắt, rối loạn thần kinh trung ương và thay đổi nồng độ kali. Biếng ăn, buồn nôn, nôn, và ỉa chảy là những dấu hiệu sớm của ngộ độc và những tác dụng phụ này có thể có trước hoặc sau ngộ độc tim. Tuy nhiên những triệu chứng như vậy cũng có thể liên quan đến suy tim không kiểm soát được. Liệu pháp digitoxin có thể làm tăng estrogen huyết tương và có thể gây ra to vú ở đàn ông. Tác dụng tương tự có thể thấy ở phụ nữ.

Triệu chứng của qúa liều hoặc ngộ độc digitalis, theo thứ tự xảy ra là: kích thích trung tâm tủy, kết quả của rối loạn tiêu hóa như chán ăn, buồn nôn/nôn và ỉa chảy, mất cân bằng chất điện giải; giảm hoặc loạn nhịp tim, rối loạn thị lực, ngủ gà, co giật, đau đầu và ngất. Sự biểu hiện quá liều sớm ở trẻ em thường là loạn nhịp tim. Rối loạn thị lực, như là mờ mắt, viêm thần kinh sau nhãn cầu tạm thời, sợ ánh sáng, sáng chói và quầnh xanh vàng xung quanh hình ảnh nhìn thấy, chắc chắn là kết quả của những thay đổi chức năng do glycosid tim gây ra trên võng mạc và nhìn chung có thể hồi phục sau khi ngừng thuốc.

Nhịp tim lạc chỗ, nhanh nhịp tim và đánh trống ngực là tác dụng phụ được hiểu rõ nhất của dopamin và dobutamin do kích thích beta của hệ thống dẫn truyền cơ tim và tim. Đau thắt ngực và khó thở gây ra do tăng làm việc và tăng nhu cầu oxy xảy ra sau của tim bị kích thích adrenergic. Co mạch ngoại vi và tăng huyết áp sau đó do kích thích alpha, đặc biệt với liều cao dopamin. Cao huyết áp, mặc dù phổ biến hơn với dopamin liều thấp, nhưng có thể xảy ra cũng với dopamin hoặc dobutamin. Buồn nôn/nôn và/hoặc đau đầu có thể là do tăng lưu lượng máu đến những vùng đó.

Loạn nhịp thất là phản ứng có hại hay gặp nhất ở bệnh nhân dùng inodilators. Đặc biệt, nhịp nhanh thất không kéo dài và nhịp nhanh thất kéo dài, rung thất đã được quan sát thấy. Loạn nhịp chết người tiềm tàng ít gặp và liên quan chủ yếu đến các yếu tố làm thúc đẩy khác như loạn nhịp có trước; bất thường về chuyển hóa như giảm kali huyết, có thể gây ra bởi các chất giãn mạch khi không dùng liệu pháp lợi tiểu; và tăng dẫn truyền nhĩ thất. Cải thiện chức năng tim sau uống milrinon có thể gây ra bài niệu, làm tăng xu hướng bệnh nhân bị giảm kali huyết và loạn nhịp. Loạn nhịp trên thất cũng được thấy ở một số bệnh nhân. Cũng không tăng loạn trên nhịp thất hoặc loạn nhịp thất liên quan đến liều. Tác dụng tim mạch đã được thông báo ít xảy ra gồm hạ huyết áp và đau thắt ngực.

(Theo cimsi)