Các thuốc hô hấp

 Lịch sử: các thuốc hô hấp gồm theophylin, chất chủ vận beta2-adrenalin và các thuốc chống tiết acetylcholin dạng xịt. Mặc dù mãi đến năm 1940 theophyllin mới được phép sử dụng toàn thân, song caffein, một xanthin khác có tác dụng giãn phế quản, đã được dùng trong nhiều thế kỷ. Tuy nhiên, theophyllin là chất giãn phế quản mạnh hơn nhiều so với caffein. Nǎm 1947, isoproterenol, một chất chủ vận beta mạnh, được cấp phép sử dụng và trong 25 nǎm tiếp đó, hai thuốc này là những thuốc giãn phế quản chính được dùng trên lâm sàng.

Sau isoproterenol, metaproterenol được công bố năm 1973, trong thập kỷ tiếp theo, các chất chủ vận beta lần lượt ra đời, mỗi chất lại đặc hiệu hơn với thụ thể beta2. Loại thuốc giãn phế quản chủ vận beta được sử dụng nhiều hiện nay là albuterol được cấp phép năm 1981. Albuterol rất đặc hiệu cho thụ thể beta2 và có thời gian tác dụng dài hơn metaprotenol hoặc isoproterenol. Salmeterol, được công bố năm 1994 có thời gian tác dụng còn dài hơn cả albuterol và hiện là chất chủ vận beta2 được ưa chuộng.

Trong nhiều năm, người ta đã biết atropin có tính chất giãn phế quản, tuy nhiên, nhiều người cho rằng nên tránh dùng các thuốc chống tiết muscarin trong điều trị hen. Ngoài ra, aspirin có khá nhiều tác dụng phụ không mong muốn. Từ lâu người ta đã thấy rằng các chất chống tiết acetylcho lin chống tiết muscarin là những thuốc giãn phế quản thực sự hiệu quả. Ipratropium bromid, được công bố năm 1986 và đường dùng ở dạng xịt, là chất chống tiết acetylcholin chủ yếu được dùng để làm giãn phế quản. Do thuốc có cấu trúc ammon bậc bốn, sinh khả dụng toàn thân của thuốc thấp. Kết quả là, tác dụng phụ toàn thân khi dùng ipratropium ít xảy ra hơn nhiều so với atropin. Năm 1994, một chế phẩm phối hợp chứa ipratropium bromid và chất chủ vận beta2 albuterol được đưa ra thị trường.

Từ khi ra đời năm 1940, theophylin là thuốc giãn phế quản lý tưởng cho nhiều bệnh phổi tắc nghẽn phế quản. Do độc tính của thuốc và quá trình bệnh đã được hiểu rõ hơn, liệu pháp theophyllin dần ít được dùng trong điều trị hen. Glucocorticoid hiện được coi là liệu pháp chủ yếu trong điều trị hen (xem phần các chất chống viêm đường hô hấp).

Mặc dù glucocorticoid đã trở thành trọng tâm mới, các thuốc giãn phế quản truyền thống vẫn rất cần thiết đối với nhiều bệnh nhân. Vai trò của theophyllin trong điều trị hen vẫn còn đang tranh cãi. Nói chung theophyllin được khuyên dùng cho bệnh nhân bị bệnh co thắt phế quản mạn tính cần giãn phế quản kéo dài, bệnh nhân có triệu chứng về đêm, hoặc bệnh nhân phải vào viện để điều trị hen. Hiệu quả của các chất chủ vận beta2 trong bệnh hen đã được chứng minh, tuy nhiên, có một số bằng chứng cho thấy việc sử dụng lâu dài chất chủ vận beta2 có thể làm giảm khả năng kiểm soát bệnh hen.

Cơ chế tác dụng: có 3 dạng thuốc giãn phế quản, mỗi dạng lại có cơ chế tác dụng riêng. Chất chủ vận beta2 và các dẫn xuất methylxanthin được xem là những chất đối kháng chức nǎng hoặc sinh lý, nghĩa là, chúng làm giãn đường hô hấp bất kể cơ chế co thắt là gì. Ngược lại, các chất chống tiết acetylcholin chỉ gây giãn phế quản khi tình trạng co thắt phế quản xảy ra do tiết acetylcholin.

Các chất chủ vận beta2 gắn với thụ thể beta2 ở cơ trơn khắp đường hô hấp. Kích thích thụ thể beta2 làm tăng AMP vòng (AMPc) trong tế bào, đây là chất trung gian gây giãn phế quản. Dùng liều tương đương, các chất chủ vận beta2 gây ra cường độ đáp ứng tương đương nhau.

Trong nhiều năm người ta cho rằng các dẫn xuất methylxanthin gây giãn phế quản bằng cách ức chế phosphodiesterase, ngăn cản enzym giáng hóa 3',5'-AMPc; sau đó người ta thấy rằng tác dụng này chỉ xảy ra ở liều rất cao. Một số cơ chế mới đã được đề xuất: 1) đối kháng prostaglandin, 2) chẹn ion calci đi vào cơ trơn, 3) kích thích các catecholamin nội sinh, 4) ức chế giải phóng các chất trung gian từ tế bào mast và bạch cầu, 5) đối kháng thụ thể adenosin.

Các chất giãn mạch chống tiết acetylcholin hiện có là những chất phong bế muscarin không chọn lọc. Đối kháng thụ thể acetylcholin làm giảm GMP vòng (GMPc). Bình thường, GMPc gây co thắt cơ trơn phế quản. Vì những thuốc này phong bế muscarin không chọn lọc có thể làm tăng tiết acetylcholin, nhờ đó khắc phục được sự phong bế thụ thể cơ trơn. Tác dụng chọn lọc trên phế quản tăng khi những thuốc này được dùng bằng đường xịt.

Tất cả các thuốc giãn phế quản đều ảnh hưởng đến chức năng của biểu mô nhung mao phế quản. Trừ ipratropium bromid không ảnh hưởng đến hoạt động của nhung mao. Các chất chủ vận beta2 có thể làm tăng chuyển động của nhung mao. Các dẫn xuất methylxanthin kích thích làm sạch nhung mao nhày. Ngược lại, atropin ức chế rõ rệt chuyển động của nhung mao và việc làm sạch nhung mao nhày.

Các chất giãn phế quản cũng có thể gây tác dụng không giãn phế quản. Chất chủ vận beta2 có thể kích thích tim do tác động lên thụ thể beta2 (điều nhịp) và thụ thể beta1 (điều nhịp và cơ lực). Kích thích quá mức có thể dẫn đến loạn nhịp, cao huyết áp, đánh trống ngực và nhịp tim nhanh. Các dẫn xuất methylxanthin cũng có tác dụng điều nhịp và cơ lực. Atropin kích thích tim, dẫn đến nhịp nhanh. Kích thích thụ thể beta2 ở cơ xương gây run và tăng lực co bóp, trong khi kích thích thụ thể beta2 ở cơ trơn tử cung gây giảm co. Kích thích beta2 hoạt hóa K+/Na+/ATPase gây tân tạo đường và tăng tiết insulin. Ba tác dụng này có thể góp phần gây giảm đường huyết do tăng luân chuyển kali trong tế bào. Kích thích beta2 còn gây toan máu do nhiễm acid lactic chuyển hóa.

Các dẫn xuất methylxanthin có những tác dụng không phải là giãn phế quản có thể tác động tích cực đến đường hô hấp. Các thuốc này cải thiện lực cơ hoành, làm giảm mệt mỏi và cải thiện đáp ứng hô hấp trung ương với tình trạng hạ oxy máu. Các tác dụng phụ không hô hấp khác bao gồm: 1) kích thích thần kinh trung ương do đối kháng adenosin và co thắt mạch não, 2) giảm áp lực cơ vòng thực quản, 3) tăng tiết acid dạ dày và 4) đáp ứng lợi tiểu, đáp ứng này được dung nạp nhanh chóng. Các dẫn xuất methylxanthin cũng làm tăng sản sinh chất nhày và ức chế giải phóng histamin từ tế bào mast.

Tác dụng toàn thân của atropin gồm làm khô các chất tiết, nhìn lóa và kích thích thần kinh trung ương. Ipratropium không có tác dụng toàn thân nào đáng kể.

Các đặc điểm phân biệt: chất chủ vận beta2 có tác dụng giãn phế quản nhất so với dẫn xuất methylxanthin và chất chống tiết acetylcholin. Có thể phân biệt kỹ hơn các chất chủ vận beta2 dựa vào mức độ chọn lọc beta, hoạt tính khi dùng đường uống, hiệu lực trên beta2 và thời gian tác dụng.

Các chất không chọn lọc (như isoproterenol, metaproterenol và isoetharin) có cả hoạt tính beta1 và beta2. Hoạt tính beta1 có thể gây kích thích tim dẫn đến loạn nhịp và tác dụng cơ lực dương tính. Các chất chọn lọc beta2 (albuterol, bitolterol, pirbuterol, terbutalin và salmeterol) có hoạt tính beta1 hạn chế, do đó tránh được tác dụng kích thích tim. Ethylnorepinephrin, ephedrin và epinephrin là những thuốc giãn phế quản nhưng ít được sử dụng cho mục đích này vì chúng tác động đến thụ thể alpha. Hoạt tính beta1 và beta2 toàn thân (như run, hạ kali huyết) xảy ra sau khi thuốc được hấp thu từ phổi vào cơ thể. Cả tác dụng beta1 và beta2 đều rõ hơn và có thể rất nghiêm trọng khi thuốc được dùng theo đường uống hoặc tiêm. Metoproterenol, albuterol và terbutalin đều có ở dạng uống. Procaterol, một chất chủ vận beta2 chọn lọc, hiện đang được nghiên cứu chế phẩm uống. Terbutalin, ethylnorepinephrin, ephedrin và epinephrin đều có ở dạng dùng ngoài đường tiêu hóa.

Salmeterol là chất chủ vận beta2 mạnh nhất ở hồi răng, trong khi metaproterenol là chất chủ vận beta2 yếu nhất. Nói chung, khi dùng liều đẳng thế, các thuốc này gây ra cường độ đáp ứng như nhau.

Có thể phân biệt kỹ hơn chất chủ vận beta2 theo thời gian tác dụng của thuốc. Isoprotenerol và isoetharin, tác dụng ngắn nhất, gây giãn phế quản từ 0,5 - 2 giờ, và chỉ bảo vệ chống co thắt phế quản được 0,5 - 1 giờ. Metaprotenerol có thời gian giãn phế quản 3-4 giờ, và bảo vệ chống co thắt phế quản trong 1-2 giờ. Albuterol, bitolterol, pirbuterol và terbutalin có thời gian giãn phế quản ngay lập tức từ 4 - 8 giờ, với tác dụng bảo vệ chống co thắt phế quản trong 2 - 4 giờ. Bitolterol là một tiền chất và được các esterase chuyển hóa thành dạng hoạt chất là colterol. Sameterol có thời gian tác dụng dài nhất, 12 giờ, với tác dụng bảo vệ chống co thắt phế quản trong 12 giờ. Procaterol, một chất chủ vận beta2 đang nghiên cứu, có thời gian tác dụng 8-12 giờ, tương đương salmeterol.

Có một số dẫn xuất methylxantin gây giãn phế quản. Bao gồm theophyllin, caffein và dyphyllin. Oxtriphyllin là một muối cholin của theophylin. Theophyllin là dẫn xuất methylxanthin được sử dụng rộng rãi nhất. Aminophyllin (phức hợp theophyllin-ethylenediamin) là một chế phẩm tiêm truyền được ưa chuộng.

Theophyllin có ở nhiều dạng khác nhau. Dạng lỏng và dạng giải phóng ngay nói chung cần dùng 4 - 6 giờ/lần. Các chế phẩm giải phóng ổn định như Theodur(r) và Slo-bid(r) giải phóng theophyllin trong suốt 24 giờ; những chế phẩm này có thể được dùng theo những liều cách nhau 8 - 12 giờ. Số lần dùng ít hơn có thể giúp bệnh nhân tuân thủ việc điều trị hơn.

Aminophyllin, chủ yếu dùng tiêm truyền, chứa gần 85% theophyllin khan. Oxtriphyllin chứa gần 64% theophyllin khan. Theophyllin còn có ở dạng đặt trực tràng. Mặc dù việc dùng đường trực tràng nói chung không được khuyến khích do sinh khả dụng thất thường, phương pháp này được dùng để điều trị rối loạn nhịp thở kiểu Cheyne-Stoke.

Có hai thuốc chống tiết acetylcholin thường được dùng để giãn phế quản là atropin và ipatropium bromid. Khi tiêm tĩnh mạch, chúng có tác dụng sinh lý tương tự nhau, bao gồm nhịp tim nhanh, ức chế tiết nước bọt, và khô miệng. Khi dùng bằng đường hít, chúng có một số khác biệt rõ rệt. Ipatropium bromid có sinh khả dụng toàn thân thấp do cấu trúc ammon bậc bốn, dẫn đến tác dụng phụ toàn thân ít hoặc không có. Atropin được hấp thu nhiều vào cơ thể, gây ra nhiều tác dụng phụ toàn thân không mong muốn. Ipatropium bromid không ảnh hưởng đáng kể đến thần kinh trung ương và gây ức chế dẫn truyền hạch mạnh hơn.

Các phản ứng có hại: tác dụng phụ của chất chủ vận beta2 thường nhỏ. Khi hấp thu thuốc từ phổi vào máu tăng, tác dụng toàn thân trở nên rõ rệt hơn. Điều này cũng đúng khi dùng chất chủ vận beta2 đường uống hoặc tiêm truyền. Tác dụng phụ tim mạch có thể nặng và bao gồm đánh trống ngực, nhịp nhanh, cao huyết áp và loạn nhịp, có liên quan đến kích thích beta1. Tác dụng phụ hô hấp tại chỗ bao gồm ho, thở khò khè, rối loạn nhịp thở, co thắt phế quản, khô hoặc ngứa họng và viêm thanh quản. Salmeterol có tỷ lệ tác dụng phụ hô hấp (như nhiễm trùng đường hô hấp trên, viêm mũi hầu) cao hơn các chất chủ vận beta2 khác. Hoạt tính beta2 trên cơ xương có thể gây run. Chất chủ vận beta2 cũng gây giãn mạch, dẫn đến chóng mặt, đau đầu, bốc hỏa và ra mồ hôi. Tác dụng phụ trên hệ thần kinh trung ương gồm lảo đảo, căng thẳng, kích động và mất ngủ. Những tác dụng khác bao gồm cảm giác mùi vị bất thường hoặc khó chịu, chán ăn, hạ kali huyết, toan máu do acid lactic và tân tạo đường.

Các dẫn xuất methylxanthin, đặc biệt là theophyllin, có phạm vi trị liệu rất hẹp. Nhiễm độc nặng, như co giật, thiếu hụt thần kinh vĩnh viễn, và tử vong có thể xảy ra trước khi xuất hiện các tác dụng phụ nhẹ; đây là lý do khiến cần phải theo dõi nồng độ huyết thanh. Các tác dụng phụ nghiêm trọng khác bao gồm nhịp tim nhanh, loạn nhịp, nhịp thở nhanh và rỗi nhiễu hành vi ở trẻ em do kích thích thần kinh trung ương. Những tác dụng phụ nhẹ bao gồm buồn nôn và nôn, chán ăn, ỉa chảy, bồn chồn, ngứa, mất ngủ và đau đầu. Tình trạng lợi tiểu hay xảy ra khi bắt đầu liệu pháp, nhưng thường dung nạp được. Giãn cơ mu bàng quang gây đái khó ở nam giới bị phì đại tuyến tiền liệt. Các thay đổi chuyển hóa gồm tăng đường huyết và hạ kali huyết.

Hai thuốc chống tiết acetylcholin hay được sử dụng nhất để giãn phế quản là atropin và ipatropium bromid. Ipatropium bromid có những tác dụng phụ rất có lợi. Khô miệng là tác dụng phụ nổi bật nhất và vì sinh khả dụng thấp nên nói chung thuốc ít có tác dụng toàn thân. Atropin gây cả tác dụng phụ tại chỗ và toàn thân. Thuốc gây khô dịch tiết, nhìn lóa, kích thích tim và kích thích thần kinh trung ương.

(Theo cimsi)