Các thuốc giả phó giao cảm

 Lịch sử: thuốc giả phó giao cảm đầu tiên được chiết xuất từ calabar hay đậu thử thách. Eserine, thành phần hoạt chất, hồi đầu được sử dụng lần đầu tiên làm "chất độc thử thách" tại những bộ lạc Tây Phi trong các thử nghiệm ma thuật. Eserine, tên thông dụng trong y học hiện đại là physostigmin, được mang tới nước Anh năm 1840 và lần đầu tiên được sử dụng để điều trị bệnh tăng nhãn áp năm 1877. Từ đó, các thuốc giả phó giao cảm đã trở thành những thuốc quan trọng trong điều trị bệnh tăng nhãn áp và chứng nhược cơ nặng. Trước kia physostigmin được sử dụng để điều trị quá liều thuốc chống trầm cảm ba vòng (TCA), nhưng ngày nay thuốc không còn được khuyến nghị dùng cho mục đích này nữa do những tác hại tiềm tàng của thuốc.

Các thuốc giả phó giao cảm có thể được phân thành các chất chủ vận acetylcholine tác dụng trực tiếp hoặc các chất ức chế cholinesterase. Nhiều thuốc trong số này đã có từ rất lâu nhưng một số vẫn còn được sử dụng thường xuyên trên lâm sàng. Pilocarpin, được chiết xuất năm 1875, là một alkaloid của lá non (lá chét) của Pilocarpus microphyllus hoặc jaborandi (lá mao quả). Pilocarpin được dùng để gây co đồng tử cả trong khám mắt sau mổ và khám theo dõi. Năm 1994, chế phẩm pilocarpin uống được FDA cho phép dùng điều trị các triệu chứng của chứng khô miệng do xạ trị liệu trong ung thư vùng đầu cổ gây ra. Carbachol là một dung dịch nhãn khoa được sử dụng để làm giảm áp suất nội nhãn trong bệnh tăng nhãn áp và gây co thắt đồng tử trong suốt thời gian phẫu thuật.

Bethanechol là thuốc giả phó giao cảm tổng hợp. Thuốc được dùng toàn thân và hồi đầu được sử dụng để trị bí đái và kích thích nhu động dạ dày ruột. Tuy nhiên, sự thông dụng của metoclopramid và cisaprid, và một nghiên cứu mới về tác dụng của erythromycin trên dạ dày ruột tiêu hoá, đã giảm đáng kể việc sử dụng bethanechol làm chất kích thích tiêu hoá. Bethanechol đôi khi được sử dụng để cân bằng một số phản ứng kháng acetylcholin của các thuốc chống trầm cảm 3 vòng. Bethanechol được FDA cấp phép năm 1948.

Physostigmin (trước năm 1938), neostigmine (1939), edrophonium (1951), và pyridostigmin (1955) có dược lý tương tự nhau và tất cả đều được dùng toàn thân ở những bệnh nhân bị chứng nhược cơ nặng, nhưng thời gian tác dụng của các nhóm thuốc khác nhau đáng kể. Demecarium, echothiophat, và isoflurophat là các chế phẩm có duy nhất khả năng chữa mắt, và do đó chỉ được sử dụng để điều trị bệnh tăng nhãn áp.

Cơ chế tác dụng: các thuốc giả phó giao cảm có thể được phân thành chất chủ vận acetylcholin tác dụng trực tiếp (như bethanechol, carbachol, pilocarpin) hoặc các chất ức chế cholinesterase (ambenonium chlorid, demecarium, echothiophat, edrophonium, isoflurophat, neostigmin, physostigmin, pyridostigmin). Các chất chủ vận muscarin trực tiếp không làm bất hoạt acetylcholinesterase. Các chất ức chế cholinesterase phát huy tác dụng bằng cách cạnh tranh với acetylcholin ở vị trí gắn kết của nó trên acetylcholinesterase. Bằng cách cản trở enzym phá hủy acetylcholin, các chất ức chế cholinesterase gây ra hoạt động của acetylcholin trên cả hai loại thụ thể nicotinic và muscarinic.

Các thuốc giả phó giao cảm ảnh hưởng đến đường tiết niệu. Bethanechol chủ yếu tác động tới bàng quang do kích thích thụ thể muscarinic ở cơ mu bàng quang. Co thắt cơ mu bàng quang làm giảm dung tích bàng quang và gây cảm giác muốn đi tiểu. Bethanechol cũng kích thích nhu động niệu quản, làm giãn vùng tam giác và cơ thắt ngoài. Các chất ức chế cholinesterase kích thích hệ tiết niệu (hoạt tính muscarinic), gây co thắt niệu quản.

Bethanechol kích thích các thụ thể muscarinic ở đường tiêu hoá và phục hồi nhu động, tăng nhu động và tăng áp lực cơ thắt thực quản dưới. Kích thích hệ cholinergic ở đường tiêu hóa dưới gây đại tiện. Bethanechol gây ở cơ trơn đã cắt dây thần kinh mạnh hơn nhiều ở cơ trơn bình thường. Các chất ức chế cholinesterase cũng làm tăng nhu động dạ dày và trương lực dạ dày ruột thông qua kích thích hệ muscarinic.

Pilocarpin và carbachol tra mắt gây co cơ mi, tăng lượng thuỷ dịch chảy ra, do đó giảm áp lực nội nhãn. Trong glôcôm góc đóng, các thuốc giả phó giao cảm tác dụng trực tiếp gây co đồng tử, mở góc tiền phòng, tạo điều kiện cho thuỷ dịch lưu thông. Khi được tra trực tiếp vào mắt, các chất ức chế cholinesterase (physostigmin, demecarium, echothiophat, isoflurophat) có thể kích thích các thụ thể acetycholin gây co đồng tử. Các thuốc này làm giảm áp lực nội nhãn, có lẽ bằng do co cơ mi, mở rộng lưới bè, làm tăng lượng thuỷ dịch chảy ra ngoài.

Khi dùng đường uống, pilocarpin kích thích sự bài tiết của các tuyến ngoại tiết. Tất cả các tuyến bài tiết đều có thể bị ảnh hưởng, bao gồm tăng tiết nước bọt. Các chất ức chế cholinesterase có thể cũng kích thích hệ muscarinic của tuyến mồ hôi và nước bọt làm tăng tiết mồ hôi và tiết nước bọt. Tuy nhiên, do thời gian tác dụng ngắn, nên edrophonium ít gây ra những tác động này.

Các chất ức chế cholinesterase, do làm tăng lượng acetylcholin ở điểm nối thần kinh-cơ tại đầu mút vận động nên làm tăng trương lực cơ xương (hoạt tính nicotinic). Chất ức chế cholinesterase tăng cường sự gắn kết của acetylcholin với các thụ thể tự nhiên của nó. Những nhóm cơ khác nhau biểu lộ mức độ đáp ứng khác nhau với chất kháng cholinesterase, và liều gây kích thích nhóm cơ này có thể làm yếu, mặc dù quá liều, ở nhóm cơ khác. Sự gắn kết này có thể được đánh giá về mặt lâm sàng là tăng cơ lực của bệnh nhân hoặc có thể xác định chẩn đoán của chứng nhược cơ nặng ở 90-95% các trường hợp nghi mắc bệnh. Các chất ức chế cholinesterase cũng có tác động trực tiếp lên cơ xương.

Physostigmin tác động chủ yếu tại các synap hệ muscarinic cholinergic và trong hệ thần kinh trung ương. ở liều thấp, nó ít tác dụng đến điểm tiếp nối thần kinh-cơ. ở liều cao hơn, physostigmin có vài ảnh hưởng không liên quan đến ức chế acetylcholinesterase. Physostigmine có thể tác động tại điểm tiếp nối thần kinh-cơ gây blốc khử cực. Nó cũng có tác dụng phong bế trực tiếp trong hạch tự động và có khả năng gây ức chế trực tiếp hệ thần kinh trung ương.

Các chất ức chế cholinesterase có các tác dụng muscarinic khác bao gồm nhịp tim chậm và co thắt phế quản. Tuy nhiên, do thời gian tác dụng ngắn, nên edrophonium ít có các tác động này hơn. Neostigmine methylsulfat cũng được dùng để đối kháng tác dụng của các chất phong bế thần kinh-cơ không khử cực như pancuronium và tubocurarin, nhưng không nên dùng để đảo ngược tác dụng của các chất khử cực (ví dụ: succinylcholin) vì cholinesterase rất cần để chuyển hoá succinylcholin.

Đặc điểm phân biệt: vì bethanechol là một chất chủ vận tác động trực tiếp, tổn thương tủy sống, không làm giảm tác dụng của thuốc ở đường sinh dục-tiết niệu. Bethanechol là thuốc được ưa chuộng trong điều trị bí đái không do tắc nghẽn sau đẻ và sau mổ, và thuốc cũng chống lại rối loạn chức năng bàng quang thường thấy khi dùng phenothiazin và các thuốc chống trầm cảm 3 vòng. Neostigmin methylsulfat được dùng để điều trị bí không do tắc nghẽn sau mổ, tuy nhiên, bethanechol hay được sử dụng hơn. Vì bethanechol ảnh hưởng không đáng kể đến tim-mạch, nên đây là thuốc giả phó giao cảm lý tưởng.

Pilocarpin chống lại tác dụng giãn đồng tử của các thuốc giả giao cảm dùng trong khám mắt. Do khắc phục được ảnh hưởng làm giãn đồng tử của atropin, pilocarpin được dùng thay thế cho atropin để tách dính giữa mống mắt và thuỷ tinh thể. "Các hệ thống" kính mắt, những thiết bị dạng thấu kính cung cấp một liệu trình điều trị 7 ngày pilocarpin, đã có trên thị trường để điều trị tăng nhãn áp mạn tính. Các dung dịch nhãn khoa được ưa chuộng hơn thiết bị khi cần đáp ứng co đồng tử mạnh.

Edrophonium là một chất ức chế cholinesterase dùng ngoài đường tiêu hóa, tác động nhanh và thời gian tác dụng ngắn. Vì tác dụng khởi phát nhanh và phục hồi nhanh, edrophonium là thuốc lý tưởng để chẩn đoán chứng nhược cơ nặng, tuy nhiên, thuốc không được sử dụng cho điều trị vì thời gian tác dụng ngắn. Neostigmin là chất giả phó giao cảm amin amin bậc 4, dùng đường uống và ngoài đường tiêu hóa. Neostigmin bromua là dạng thuốc trong khi uống, còn neostigmin methylsulfat là dạng thuốc dùng ngoài đường tiêu hóa. Neostigmin methylsulfat được dùng điều trị cơn cấp của chứng nhược cơ nặng và cũng dùng để chẩn đoán bệnh. Pyridostigmin được bán ở cả hai dạng viên thông thường và giải phóng ổn định, là thuốc hay được sử dụng nhất trong nhóm thuốc uống điều trị chứng nhược cơ nặng. Pyridostigmin có thời gian tác dụng dài hơn neostigmin và là thuốc được đa số các thầy thuốc lâm sàng chọn trong điều trị duy trì chứng nhược cơ nặng.

Ambenonium chlorua ít khi được sử dụng trên lâm sàng vì khoảng cách giữa liều gây ra những phản ứng có hại thứ yếu và ngộ độc nghiêm trọng quá hẹp. Đây là thuốc thay thế dùng cho những bệnh nhân quá mẫn cảm với bromua (bromua có trong pyridostigmin, neostigmin, và demecarium). Ambenonium chlorua cũng được dùng điều trị cho những bệnh nhân mà yếu ngoại vi chiếm ưu thế và không đáp ứng với neostigmin hoặc pyridostigmin.

Physostigmin là một amin bậc ba dễ dàng được hấp thu và vượt qua hàng rào máu não. Trước đây, physostigmin thường được dùng để điều trị quá liều thuốc chống trầm cảm 3 vòng (TCA). Mặc dù một số bệnh nhân đã phục hồi lại ý thức sau khi dùng physostigmin, nhưng physostigmin không điều chỉnh được các loạn nhịp tim. Các loạn nhịp tim thứ phát sau khi dùng quá liều TCA được xác định là do tác dụng dạng quinidin của TCA, chứ không phải do ngộ độc thuốc kháng acetylcholin. Vì lý do này và trên thực tế physostigmin có thể gây co giật, nên thuốc không còn được khuyến nghị cho điều trị quá liều TCA.

Các chất ức chế cholinesterase được sử dụng trong nhiều bệnh cảnh lâm sàng. Physostigmin được dùng điều trị bệnh Alzheimer và chứng mất điều hoà di truyền. Trong khi một số nghiên cứu cho thấy có sự cải thiện vừa phải, cách sử dụng thuốc chưa được xác lập ở những bệnh này. Neostigmin methylsulfat có thể được sử dụng thay thế cho bethanechol nhằm điều trị chướng bụng sau mổ không do tắc nghẽn. Edrophonium được sử dụng để đánh giá liệu pháp ức chế cholinesterase, phân biệt cơn acetylcholin và cơn nhược cơ, và để đảo ngược ảnh hưởng của các chất phong bế thần kinh-cơ không khử cực sau phẫu thuật. Đã có thời, edrophonium được dùng để điều trị chứng nhịp nhanh thất kịch phát, nhưng verapamil và adenosine đã thay thế cho edrophonium trong chỉ định này. Trong phối hợp với atropin sulfat, edrophonium được dùng bổ trợ để điều trị ức chế hô hấp do quá liều cura.

Phản ứng có hại:cả bethanechol và pilocarpin đều gây những phản ứng có hại tương tự như các chất ức chế cholinesterase. Những phản ứng có hại là sự tăng cường hoạt tính dược lý trên hệ cholinergic của chúng. Nhóm chất ức chế cholinesterase có những phản ứng có hại tương tự nhau. Độc tính tương đối của từng thuốc tùy thuộc vào dược động học của nó. Edrophonium có thời gian tác dụng ngắn, do đó nhiều phản ứng có hại chỉ tồn tại nhất thời. Trái lại, neostigmin có thời gian tác dụng dài nhất và những phản ứng có hại có thể kéo dài. Những tác dụng không mong muốn hay gặp nhất của các chất ức chế cholinesterase là do kích thích hệ cholinergic ở tạng đích. Những phản ứng có hại này bao gồm buồn nôn / nôn, ỉa chảy, đau bụng, co đồng tử, chảy nước bọt, toát mồ hôi, nhịp chậm xoang, co thắt phế quản, và tăng tiết phế quản. Cũng đã có báo về yếu co thắt cơ, rung cơ cục bộ, và hạ huyết áp. Những phản ứng có hại nghiêm trọng, bao gồm những phản ứng đã được liệt kê ở trên, cũng như chứng liệt hô hấp và ngừng tim, có thể xảy ra trong các cơn acetylcholin do quá liều. Tuy nhiên, tất cả những triệu chứng trên có thể xuất hiện ở nhiều mức độ khác nhau và không nhất thiết là biểu hiện của cơn acetylcholin. Có thể sử dụng đồng thời atropin để làm giảm ảnh hưởng có hại trên hệ muscarinic, nhưng điều này cũng che lấp các dấu hiệu sớm của cơn thật sự. Phản ứng quá mẫn có thể xảy ra với các cholinesterase có chứa bromua. Các chất này bao gồm pyridostigmin, neostigmin, và demecarium.

Những phản ứng có hại của thuốc tra mắt pilocarpin và carbachol nói chung chỉ khu trú ở mắt, mặc dù những phản ứng toàn thân với thuốc tra mắt không phải là hiếm gặp. Các chế phẩm pilocarpin khác nhau sẽ gây những phản ứng khá khác nhau, nói chung thường không nặng. Bằng cách đeo hệ thống kính mắt vào buổi tối, nhìn lóa không còn đáng kể. Cảm giác có dị vật và / hoặc kích ứng có thể xuất hiện khi đeo hệ thống kính mắt. Nói chung, phản ứng với dung dịch và gel, pilocarpin và carbachol là giống nhau. Cận thị nhìn lóa, và quáng gà là khá phổ biến. Người già dễ bị ảnh hưởng hơn, và cần chăm sóc đặc biệt để lái xe vào buổi tối. Chứng sợ ánh sáng có thể được giảm nhẹ bằng cách đeo kính râm, hoặc thay đổi thị trường có thể xảy ra. Sự giải phóng pilocarpin nhanh và bất ngờ từ hệ thống kính mắt có thể dẫn đến co thắt cơ mi. Nếu co thắt mạnh, cần ngừng ngay thuốc co đồng tử. Đau mắt có thể xảy ra, có thể là đau ở lông mày hoặc đau đầu. Kích ứng mắt, biểu hiện bằng rát hoặc ngứa, có thể xảy ra khi dùng dung dịch pilocarpin nhãn khoa, đặc biệt là ở nồng độ cao.

Những phản ứng có hại sau khi uống pilocarpin là sự mở rộng phạm vi hoạt tính dược lý của thuốc. Pilocarpin dùng đường uống làm tăng bài tiết ở các tuyến ngoại tiết bao gồm các tuyến nước bọt, mồ hôi, lệ, dạ dày, tụy và ruột. Hoạt tính này có thể gây ra nhiều mồ hôi, chảy nước mắt, khó tiêu, ỉa chảy, buồn nôn và nôn. Tăng tiết chất nhầy trong đường hô hấp có thể gây viêm mũi và viêm họng. Các tác dụng toàn thân khác bao gồm rét run, bốc hỏa, đái rắt, nhức đầu, và chóng mặt.

(Theo cimsi)