Các thuốc điều trị vô sinh

 Lịch sử: từ 40 năm qua, đã diễn ra một cuộc cách mạng về liệu pháp thuốc điều trị vô sinh. Sự tương tác phức tạp của hormon với tế bào sinh sản ở phụ nữ mục tiêu của hầu hết các biện pháp can thiệp bằng thuốc, mặc dù một số thuốc có ích trong điều trị chứng giảm tinh trùng ở nam giới. Các thuốc gây rụng trứng được sử dụng lần đầu vào những năm 1950, và tiếp theo là đứa trẻ đầu tiên thụ tinh trong ống nghiệm (IVF ra đời) năm 1980, việc triển khai các thuốc hỗ trợ sinh sản đã bùng nổ với tốc độ nhanh chóng. Việc sử dụng phối hợp các thuốc điều trị vô sinh đã đưa đến nhu cầu cần hiểu biết khoa học về việc điều chỉnh hormon và khéo léo chọn thời điểm dùng thuốc để tạo ra đáp ứng đúng mong muốn ở từng bệnh nhân.

Các thuốc điều trị vô sinh dạng hormon đã được thảo luận trong tổng quan này có thể có các cách sử dụng khác ngoài điều trị vô sinh; những cách sử dụng này được thảo luận trong các chuyên khảo riêng về thuốc tương ứng.

Cơ chế tác dụng và đặc điểm phân biệt: ở phụ nữ, thuốc điều trị vô sinh được sử dụng để điều trị các vấn đề như không rụng trứng, suy buồng trứng thứ phát, rối loạn chức năng vùng dưới đồi- tuyến yên, chứng tăng prolactin huyết. Việc điều chỉnh hóc môn ở nữ có thể gây rụng trứng hoặc phát triển noãn bào thích đáng để lấy hoặc bảo quản. Kích thích rụng trứng có kiểm soát bằng thuốc điều trị vô sinh cải thiện được sự thành công của các kỹ thuật sinh sản hỗ trợ (ART) như thụ tinh trong ống nghiệm và thụ tinh hỗ trợ.

Các thuốc gây rụng trứng: Clomiphen, là thuốc gây rụng trứng được FDA cho phép sử dụng năm 1967, tiếp tục được sử dụng rộng rãi trên lâm sàng do thuốc dễ sử dụng và chi phí khá thấp so với các thuốc điều trị vô sinh khác. Clomiphen citrat thường là thuốc lý tưởng để điều trị vô sinh ở phụ nữ không rụng trứng có tình trạng estrogen bình thường. 50% số phụ nữ vô sinh không rụng trứng không phức tạp sẽ bắt đầu có thai trong vòng 6 tháng điều trị. Clomiphen được phân loại là chất điều biến thụ thể estrogen chọn lọc (SERM) do khả năng của thuốc tranh chấp với estradiol về thụ thể estrogen tại mức vùng dưới đồi. Clomiphen ức chế sự phản hồi nghịch bình thường của estradiol trong máu, ngăn không cho estrogen làm giảm sản sinh hormon phóng thích kích tố sinh dục (GnRH); tuyến yên bị kích thích gải phóng FSH và LH kích thích sự phát triển nang trứng. Khi estradiol từ những nang này tăng lên, phản hồi thuận đến tuyến yên gây tăng FSH/LH và kết quả là gây rụng trứng. Đôi khi clomiphen được sử dụng ngoài hướng dẫn trong thể thức gây rụng trứng để làm tăng đáp ứng với kích tố sinh dục (gonadotropin), giảm liều và chi phí điều trị. Tuy nhiên, cách sử dụng này không phổ biến, do clomiphen cũng có thể gây ra tăng LH sớm bất lợi cho chu kỳ kích thích rụng trứng.

Vào cuối thập kỷ 50, hormon kích thích nang trứng (FSH) được chiết xuất từ tuyến yên của tử thi được sử dụng lần đầu để gây rụng trứng. FSH, cần thiết trong giai đoạn sớm của quá trình sinh sản, tập hợp và chọn lọc các nang trứng để chín thành noãn bào. LH cần thiết để noãn bào chín hoàn toàn, rụng trứng, và hoạt động hoàng thể hóa. Vào thập kỷ 60, menotropin hay chất gonadotropin mãn kinh ở người (HMG), chiết xuất từ nước tiểu của phụ nữ sau mãn kinh được đưa ra sử dụng. Pergonal(r) được FDA cấp phép vào năm 1975 và chế phẩm menotropin tinh khiết chứa nồng độ hoạt tính FSH và LH chuẩn hóa. Urofollitropin (u-FSH) cũng được chiết xuất từ nước tiểu của phụ nữ sau mãn kinh và được tinh chế để chứa chủ yếu FSH. Menotropin hoặc urofollitropin được sử dụng trong phối hợp với chorionic gonadotropin (HCG) để gây rụng trứng. ở một số bệnh nhân nhất định (thí dụ bệnh nhân thiểu năng tuyến sinh dục, thiểu năng kích dục tố), việc sử dụng urofollitropin, có chứa cả FSH và LH, có thể rất có lợi, vì những bệnh nhân này LH thay thế để hoạt động hoàng thể hóa diễn ra đầy đủ. Còn ở những phụ nữ khác, việc sử dụng urofollitropin được ưa chuộng hơn so với menotropin; hoạt tính LH quá mức trong menotropin có thể làm giảm chất lượng noãn bào và giảm khả năng thụ thai.

Các thuốc điều trị vô sinh đang chuyển từ chế phẩm chiết xuất từ người sang sản phẩm sản xuất bằng công nghệ tái tổ hợp. Sự thiếu hụt nguồn cung cấp các sản phẩm do tăng nhu cầu ở Mỹ đã thực sự khắc phục nhờ việc sử dụng các sản phẩm tái tổ hợp. Các chế phẩm FSH tái tổ hợp (r-FSH), follitropin alpha (Gonal-F(r)) và follitropin beta (Follistem (r)) đã được FDA cấp phép năm 1997. Ưu điểm chính của r-FSH so với urrofollitropin là khả năng dùng tiêm dưới da cải thiện sự tiện lợi cho bệnh nhân. Độ tinh khiết cao của r-FSH cũng có những ích lợi lý thuyết trên lâm sàng. Có thể dự kiến chi xác hơn đáp ứng liều trong mỗi liệu trình. ở một số bệnh nhân chọn lọc, LH và protein niệu tồn dư, có trong urofollitropin hoặc menotropin ở lượng nhỏ, bất lợi cho khả năng sống của phôi và việc sử dụng r-FSH có thể cải thiện sự thành công của chu kỳ sinh sản. Tuy nhiên, tỷ lệ mang thai thành công còn phụ thuộc vào kỹ thuật sinh sản được dùng và nguyên nhân vô sinh, là điều rất quan trọng trong lựa chọn thuốc.

Kích dục tố màng đệm người (HCG) được sử dụng sau khi nang chín nhờ kính thích rụng trứng thích hợp theo đánh giá bằng siêu âm. HCG biểu hiện hoạt động tương tự như LH nội sinh và được thay thế LH tăng tự nhiên giữa chu kỳ gây chín nang trứng và rụng trứng. HCG cũng được sử dụng để làm nang trứng chín hoàn toàn trước khi lấy noãn sau khi kích thích buồng trứng có kiểm soát để làm ART. Sau khi rụng trứng, HCG giúp hỗ trợ pha hoàng thể trong thai nghén thời kỳ đầu. HCG do nhau thai tiết ra trong thời kỳ mang thai và duy trì hoàng thể. Bằng cách kích thích hoàng thể của buồng trứng để sản sinh progesteron, kinh nguyệt không xảy ra. HCG tự nhiên có trong nước tiểu phụ nữ sau mãn kinh và được sử dụng trên lâm sàng trong nhiều thập kỷ. HCG tái tổng hợp (r-HCG) (choriogonadotropin alpha, hay Ovidrel(r) được FDA cho phép sử dụng vào tháng 9/200. Những ưu điểm tiềm tàng của r-HCG so với HCG chiết xuất từ nước tiểu bao gồm có khả năng dùng tiêm dưới da và có thể dự đoán chính xác hơn mối liên quan đáp ứng liều trong mỗi liệu trình.

Các chất chủ vận GnRH (GnRH-a), leuprolid và nafarelin, đôi khi được sử dụng ngoài hướng dẫn để giúp các bác sĩ chuyên khoa sản trong các thủ thuật ART. Cả hai thuốc, khi sử dụng dụng lâu dài, dẫn đến giảm điều hòa chức năng tuyến yên và giảm sản sinh LH và FSH. Do ức chế chức năng tuyến yên trước khi rụng trứng, thời điểm tăng LH do kích thích buồng trứng được đặt trong kiểm soát của các bác sĩ chuyên khoa sản. Tình trạng rụng trứng sớm của nang trứng đang phát triển được giảm đi. Cả hai thuốc đều có hiệu quả trong việc cải thiện tỷ lệ thành công của chu kỳ. Trong thể thức "kéo dài", nafarelin hoặc acetat leuprolid nhỏ mũi được sử dụng hằng ngày từ giai đoạn bán hoàng thể của chu kỳ trước nhằm cho phép thời gian giảm điều hòa chức năng tuyến yên diễn ra trước khi sử dụng gonadotrophin; GnRH-a thường dùng liên tục, và hiệu chỉnh liều khi cần thiết, cho đến ngày dùng hCG. Thể thức "ngắn ngày" hoặc "nhấp nháy" cũng được sử dụng ở một vài trung tâm; những thể thức này bắt đầu bằng việc sử dụng gonadotropin và GnRH-a vào cùng một ngày trong giai đoạn nang trứng của chu kỳ điều trị; những thể thức này làm giảm số ngày điều trị cần thiết cũng như chi phí của bệnh nhân, nhưng hiệu quả không bằng thể thức "kéo dài" thông dụng hơn.

Hiện đã có các thuốc thay thế cho leuprolid hoặc nafarelin. Ganirelix và cetrorelix là những chất đối kháng hormon giải phóng gonadotropin (GnRH) tổng hợp được FDA cho phép sử dụng lần lượt vào năm 1999 và năm 2000. Giống như leuprolid, cetrorelix và ganirelix ức chế chức năng tuyến yên trước khi rụng trứng, đặt thời điểm tăng LH dưới sự kiểm soát của bác sĩ chuyên khoa sản, làm giảm tình trạng rụng trứng sớm của những nang trứng đang phát triển. Tuy nhiên, trái với leuprolide, tác dụng của chất đối kháng GnRH bắt đầu và kết thúc nhanh. Ưu điểm chính của việc sử dụng chất đối kháng GnRH so với leuprolid là chu điều trị vô sinh cần thiết từ vài tuần xuống vài ngày, tăng sự tiện lợi cho bệnh nhân. Chức năng tuyến yên trở lại mức ban đầu trong vòng 1-4 ngày sau khi ngừng dùng chất đối kháng GnRH; tuyến yên và sự giải phóng hormon sẽ rất bình thường tại thời điểm phôi di chuyển hoặc làm tổ, điều này cải thiện tỷ lệ mang thai thành công.

Các thuốc khác: Gonadorelin acetat (Lutrepulse(r)) là một decapeptid tổng hợp với một chuỗi acid amin giống hệt GnRH nội sinh, được đưa vào qua một dụng cụ bơm mini để điều trị vô sinh do vô kinh vùng dưới đồi tiên phát. Kiểu dao động khi dùng thuốc bắt chước dao động của GnRH vùng dưới đồi. Các gonadotrophin tuyến yên, LH và FSH sau đó được giải phóng từ tuyến yên phía trước, gây rụng trứng qua một quá trình đã bắt chước sự bài tiết hormon tự nhiên.

Bromocriptin và cabergolin sử dụng gây rụng trứng ở những phụ nữ bị chứng tăng prolactin huyết. Những chất chủ vận dopamin này được sử dụng ở liều đủ để làm giảm nồng độ prolactin xuống mức bình thường. Khi kinh nguyệt trở lại, hiện tượng rụng trứng được theo dõi, khả năng thụ thai tương tự như những người sinh đẻ bình thường một khi có rụng trứng trở lại.

Tamoxifen, một SERM kháng estrogen phi steroid có họ với clomiphen, được dùng điều trị một số bệnh nhân nhất định mà liệu pháp clomiphen không kết quả.

Đặc điểm của vô sinh do hội chứngđa nangbuồng trứng (PCOS) là bệnh không rụng trứng do cường androgen. Chứng tăng insulin huyết củng cố vai trò trong bệnh không rụng trứng do cường androgen. Sử dụng các thuốc để giảm kháng insulin, như metformin hay các thiazolidinedion (ví dụ pioglitazon), làm tăng tần suất của các chu kỳ có rụng trứng ở phụ nữ bị PCOS. Số liệu hạn chế, nhưng những thuốc này có thể có ích khi dùng riêng rẽ hoặc phối hợp với clomiphen để gây rụng trứng ở những phụ nữ này.

Các liệu pháp điều trị vô sinh hỗ trợ: Một số thuốc được được dùng làm thuốc hỗ trợ cho liệu pháp gây rụng trứng ở một số bệnh nhân chọn lọc, với hy vọng cải thiện đáp ứng của bệnh nhân với điều trị thuốc hormon hoặc cải thiện khả năng mang thai thành công.

Các thuốc hỗ trợ đôi khi đôi khi được dùng cùng với liệu pháp clomiphen để trợ giúp rụng trứng và làm tổ. Các corticosteroid (ví dụ dexamethason) làm giảm nồng độ androgen tuyến thượng thận trong máu, thuốc có thể ức chế sinh nang trứng (folliculogenesis). Hoạt tính kháng estrogen của clominphen làm đặc niêm dịch cổ tử cung, và có thể cản trở sự di chuyển của tinh trùng Estrogen liều thấp, dùng trong thời gian ngắn sau chu kỳ clomiphen, có thể cải thiện chất lượng niêm dịch cổ tử cung ở một số bệnh nhân.

Thuốc điều trị vô sinh thường được ngừng dùng khi đã xác nhận có thai để hạn chế tiếp xúc của thai với thuốc và khả năng bị quái thai hoặc các hậu quả bất lợi trên thai nhi do hormon. Tuy nhiên, một số hormon như HCG và progesteron có thể được sử dụng hỗ trợ pha hoàng thể nhằm phát triển và duy trì nội mạc tử cung để phôi thai làm tổ đúng và duy trì khả năng sống sau IVF. Cũng vậy, estrogen và progesteron được dùng cho những người mới nhận noãn bào trong ART để chu kỳ của người nhận đồng bộ với chu kỳ của người cho trứng và để có sự hỗ trợ hormon trong giai đoạn đầu thai nghén.

Tác dụng phụ: sử dụng thuốc điều trị vô sinh ở liều điều trị nói chung được dung nạp tốt việc theo dõi thích hợp. Thăm khám vùng tiểu khung cùng với theo dõi siêu âm, là các phương tiên theo dõi quan trọng trước và trong mỗi chu kỳ nhằm chọn liều thuốc điều trị vô sinh phù hợp và giảm thiểu các nguy cơ của tăng kích thích buồng trứng. Với một số thuốc như gonadotropin, cũng cần theo dõi gonadotropin huyết thanh hoặc nồng độ hormon (ví dụ estradiol).

Liệu pháp clomiphen nói chung được dung nạp tốt và các tác dụng phụ thường không gây trở ngại cho việc dung nạp của bệnh nhân. Nhiều bệnh nhân bị "bốc hỏa" do vận mạch (>10%), những tác dụng phụ này giảm hẳn với chu trình liều 5 ngày một lần. Khó chịu nhẹ vùng tiểu khong mà không có phì đại buồng trứng, buồn nôn, cương vú, hoa mắt chóng mặt, mệt mỏi và đau đầu là những tác dụng phụ hay gặp. Dày niêm dịch cổ tử cung và khô âm đạo có thể xảy ra ở tới 25% số bệnh nhân.

Gonadotropin tiêm có thể gây ra tính tình dễ xúc động hoặc cáu gắt, đau đầu, mệt mỏi, sốt, cương vú, buồn nôn và ỉa chảy. HCG có thể gây ra ứ nước. Đau hoặc phát ban tại vị trí tiêm có thể xẩy ra, nhưng phản ứng dị ứng hiếm gặp.

Các chất chủ vận GnRH, như leuprolid, có thể gây ra cương vú, đau vùng tiểu khung và chảy máu âm đạo khi bắt đầu dùng; bốc hỏa, đau đầu và khô âm đạo hay gặp khi sử dụng liên tục. Chất chủ vận GnRH có thể gây u nang buồng trứng.

Đã có báo cáo về suy giảm trí nhớ tạm thời một số bệnh nhân và có thể liên quan với giảm nồng độ estrogen. Các chất đối kháng GnRH, như cetrorelix và ganirelix có thể gây đau đầu, bốc hỏa và chảy máu âm đạo. Có thể xuất hiện phản ứng nhỏ ở vị trí tiêm.

Đa thai là một tai biến có thể xẩy ra khi dùng thuốc điều trị vô sinh, tỷ lệ đa thai phụ thuộc vào thuốc và kỹ thuật sinh sản được áp dụng. Liệu pháp clomiphen có tỷ lệ sinh đa thai tăng nhẹ (3-5%) so với dan số nói chung (1%); đa thai thường là sinh đôi. Khi sử dụng menotropin hoặc FSH để gây rụng trứng, có thể thấy tỷ lệ đa thai tới 14%. Trong tăng kích thích buồng trứng có kiểm soát với gonadotropin, tiếp theo là IVF thủ thuật chuyển phôi, tỷ lệ đa thai có thể từ 20-40%. Trong tương lai, các thủ thuật ART cải tiến sẽ làm giảm tỷ lệ đa thai, giảm nhu cầu huỷ thai chọn lọc, và giảm các chi phí và nguy cơ liên quan (ví dụ đẻ non) cho trẻ sơ sinh ra đời từ các ca thai nghén này.

Phì đại buồng trứng hoặc bổ sung nang trứng quá mức có thể xảy ra với bất kỳ phương pháp gây rụng trứng nào. Tất cả các bệnh nhân cần được chỉ dẫn để thông báo về các triệu chứng phì đại buồng trứng, bao gồm đau bụng hoặc đau vùng tiểu khung, buồn nôn hoặc nôn, cổ trướng, hoặc tăng cân tức thì. Tỷ lệ hội chứng cường kích thích buồng trứng (OHSS) dao động từ 0,3 -6%; tỷ lệ thường cao hơn khi dùng liệu pháp gonadotropin trong kích thích buồng trứng có kiểm soát và IVF, nhiều khả năng là do sử dụng liều gonadotropin cao. Về phương diện lâm sàng, nồng độ estradiol huyết thanh tăng lên, và thấy nhiều nang trứng chín trên siêu âm. Những biểu hiện ban đầu của OHSS bao gồm buồn nôn, nôn, ỉa chảy, cổ trướng, tràn dịch màng phổi, và phì đại buồng trứng. ở những trường hợp nặng (<2% tất cả trường hợp OHSS), tăng độ nhớt của máu cùng với giảm thể tích máu, giảm niệu, đông máu, và huyết khối tắc mạch có thể xẩy ra. Nhồi máu não, tắc mạch máu và thiếu hụt thần kinh liên quan có thể xuất hiện. ở một số ít các trường hợp, các biến chứng phổi và/hoặc các tai biến huyết khối tắc mạch gây tử vong. Trong khi một số kỹ thuật (ví như coasting) do bác sĩ chuyên khoa tiến hành có thể bảo toàn chu kỳ sinh sản ở những bệnh nhân bị bổ sung nang trứng quá mức hoặc phì đại buồng trứng; thì phương pháp phổ biến nhất để an toàn cho bệnh nhân là hủy bỏ chu kỳ. Phì đại buồng trứng tối đa có thể không rõ rệt cho đến nhiều ngày sau khi ngừng thuốc. Nếu xuất hiện OHSS, bệnh nhân cần vào viện. Không nên giao hợp trong thời gian phì đại buồng trứng. Không dùng thuốc điều trị vô sinh cho đến khi kích thước của buồng trứng trở lại bình thường và eadsstradiol huyết thanh giảm.

Những kiến thức về bệnh lý ác tính liên quan đến hormon cho thấy rằng thuốc điều trị vô sinh có thể làm tăng nguy cơ của các ung thư đặc trưng. Tuy nhiên, các nghiên cứu dịch tễ học không ủng hộ giả thuyết này. Trong khi một số thuốc điều trị vô sinh (như là clomiphen) làm tăng nguy cơ ung thư buồng trứng ở một số nghiên cứu, thì các mối liên quan quan sát được lại có thể là do định kiến hoặc tình cờ. Nguồn gây định kiến trong các số liệu hiện có bao gồm kiểm soát không đầy đủ các yếu tố gây nhiễu như sự tương đồng và nguyên nhân vô sinh của đối tượng nghiên cứu. Cần nghiên cứu thêm để phân biệt tác dụng phụ của các phác đồ gây rụng trứng khác nhau và kiểm soát các đặc điểm sinh sản dễ gây nhiễu của những bệnh nhân muốn điều trị thuốc.

Đối với bromocriptin hoặc cabergolin, tác dụng phụ ban đầu như buồn nôn và hạ huyết áp tư thế có thể gây khó chịu; bắt đầu dùng chất chủ vận dopamin với liều thấp lúc đi ngủ, tiếp theo là tăng liều dần đần, hạn chế các tác dụng phụ này.

Kết luận: thuốc điều trị vô sinh mang lại hy vọng cho bệnh nhân bị rối loạn sinh sản, và cho phép triển khai đồng thời các kỹ thuật khác nhau để nâng cao khả năng sinh sản. Các thuốc mới điều trị vô sinh rút ngắn số lần tiêm và thời gian điều trị cần thiết cho mỗi chu kỳ ở một số bệnh nhân nhất định. Việc kết hợp các kỹ thuật sinh sản theo dõi và mới hơn, kích thích buồng trứng có kiểm soát bằng những thuốc mới hơn có thể giúp hạn chế đa thai xuống còn sinh đôi hoặc sinh ba.

Những thách thức trong tương lai bao gồm triển khai các phác đồ điều trị vô sinh sẽ cải thiện sự thành công của thai nghén và và khả năng sống của thai nhi, hạn chế chi phí và thời gian của những chu kỳ thuốc cần thiết hoặc tỷ lệ bị đa thai. Những vấn đề chưa được giải quyết như nguy cơ ác tính thứ phát sau khi sử dụng thuốc, sẽ cần đến những nghiên cứu nhóm lớn trong thời gian dài.

(Theo cimsi)