Các chất chẹn H1

 Tổng quan: chất kháng histamin được giới thiệu lần đầu tiên vào đầu những năm 1940. Ngày nay, chất đối kháng thụ thể H1 nằm trong số những thuốc được kê đơn rộng rãi nhất. Nǎm 1988, doanh số bán ra của các chất kháng histamin cả kê đơn và không kê đơn làtrên 500 triệu USD. Sau khi tính cả các chế phẩm tổng hợp kháng histamin làm giảm sung huyết, con số này là gần 2 tỷ USD. Các chất đối kháng thụ thể H1 thường được sử dụng phối hợp với thuốc chống ho giảm sung huyết và/hoặc acetaminophen. Mặc dù, được sử dụng rộng rãi, hiệu quả của thuốc trong điều trị một số bệnh không được tốt lắm.

Các chất phong bế H1 được phân loại thành các thuốc thế hệ 1, bao gồm carbinoxamin, chlorpheniramin, brompheniramin, cyproheptadin, dimehydritnat, diphenhydramin và hydroxyzin, và các thuốc thế hệ hai bao gồm astemizol, cetirizin, fexofenadin, loratadin và terfenadin. Azelastin, một chất phong bế H1 dùng trong thuốc xịt mũi được dung nạp tốt, nhưng có thể gây buồn ngủ. Promethazin là chất kháng histamin dạng phenothiazin có ở dạng uống, tiêm, và đặt trực tràng. Một số thuốc thế hệ hai đường uống, vì khuyếch tán vào hệ thần kinh trung ương kém, ít gây lơ mơ và buồn ngủ hơn thuốc thế hệ 1.

Đối với các thuốc thế hệ 2 astemizol và terfenadin, lợi ích của việc ít gây buồn ngủ bù lại bởi hiện tượng khoảng QT kéo dài và loạn nhịp tim, nên những thuốc này không còn được bán ở thị trường nước Mỹ. Terrfenadin Cục quản lý thuốc và thực phẩm Mỹ cho phép sử dụng vào năm 1985 nhưng sau đó đã bị thu hồi năm 1998 do thuốc có nguy cơ gây loạn nhịp tim. Việc sản xuất Astemizol được tự nguyện chấm dứt vào năm 1999 do ít được kê đơn và việc có sẵn nhiều thuốc khác ít gây tương tác thuốc và kéo dài khoảng QT. Loratadin, được cấp phép sử dụng năm 1993, không gây xoắn đỉnh. Hoạt chất chuyển hóa của terfenadin là fexofenadin được Cấp phép năm 1996, cũng không gây loạn nhịp.

Các kháng histamin nhãn khoa được sử dụng để làm giảm các triệu chứng ở mắt do dị ứng và bao gồm azelastin, emedastin, ketotifen, levocabastin và olopatadin.

Cơ chế tác dụng: chất đối kháng thụ thể H1 không ngăn cản giải phóng histamin như cromolyn và nedocromil, nhưng hơn thế, nó tranh chấp với histamin tự do để gắn với thụ thể H1. Nói chung, việc liên kết là có tính cạnh tranh, tuy nhiên, một số thuốc thế hệ hai lại gắn kết không cạnh tranh ở liều cao hơn.

Histamin là trung gian của nhiều phản ứng sinh lý ở nhiều mô. Do đó, tác động của thuốc kháng H1 có sự khác nhau. Các chất phóng bế H1 đối kháng cạnh tranh với tác dụng của histamin trên thụ thể H1 ở hệ tiêu hóa, tử cung, các mạch máu lớn và cơ phế quản. Chlorpheniramin có tác dụng ức chế thần kinh trung ương bằng cách phóng bế các thụ thể tiết histamin trung ương, do đó có tác dụng gây ngủ.

Tác dụng chống dị ứng của chất kháng H1 vượt xa khỏi tác dụng phong bế thụ thể H1. Người ta cũng ghi nhận được những tác động sau đây của chất đối kháng H1, mặc dù với liều cao hơn bình thường được sử dụng trên lâm sàng: ngăn ngừa giải phóng các chất trung gian gây viêm từ bạch cầu ưa kiềm và tế bào mast, và ngăn ngừa sự di cư của bạch cầu ưa acid, bạch cầu ưa kiềm và bạch cầu trung tính. Sự đóng góp của các tác động này vào đáp ứng lâm sàng chung của liệu pháp kháng H1còn chưa rõ.

Các chất phong bế H1 cũng có đặc tính chống tiết acetylcholin ở nhiều mức độ khác nhau. Các dẫn chất propylamin như chlorpheniramin có hoạt tính chống tiết acetylcholin vừa phải. Hoạt tính chống tiết acetylcholin có lẽ là do tác dụng chống tiết muscarin trung ương, đây cũng có thể là nguyên nhân của tác dụng chống nôn của thuốc, mặc dù còn chưa rõ cơ chế chính xác.

Các đặc điểm phân biệt/ phản ứng có hại: Nói chung, chất kháng histamin được hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, mặc dù độ tan cuối cùng khác nhau ảnh hưởng đến sự khởi phát tác dụng của mỗi thuốc. Các chất kháng histamin ít tan khởi phát tác dụng chậm hơn và ít gây độc hơn.

Những khác biệt lâm sàng rõ ràng nhất giữa các chất H1 bao gồm sự khuých tán vào hệ thần kinh trung ương kém của thuốc thế hệ hai so với thế hệ 1, và một liên quan giữa khoảng QT kéo dài và loạn nhịp thất với các chất chẹn H1 đặc trưng. Vì hình như không có bất kỳ sự khác nhau cơ bản giữa các thụ thể H1 trung ương và ngoại vi, nên việc astemizol và terfenadin không có tác dụng gây ngủ trên lâm sàng là thứ phát do giảm tính khuyếch tán của những thuốc này vào hệ thần kinh trung ương. Không may, cả hai thuốc này đều gây ra khoảng QT kéo dài, có thể dẫn đến loạn nhịp dễ gây tử vong, xoắn đỉnh. Đây là điều đáng lo ngại nhất đối với astemizol vì chu kỳ bán thải của thuốc là 7-10 ngày.

Kháng histamin ethanolamin và một số phenothiazin gây ức chế rõ rệt hệ thần kinh trung ương Ethylenediamin và alkylamin gây ngủ vừa phải. Tuy nhiên, mức độ khuyếch tán vào hệ thần kinh trung ương có vẻ là yếu tố xác định của tác dụng phụ trên hệ thần kinh trung ương. Vì hiện tượng buồn ngủ do dùng kháng histamin liên quan đến tai nạn giao thông, nên những kháng histamin không gây buồn ngủ như loratadin hay fexofenadin có thể được ưa chuộng hơn dù cho giá của nó cao hơn. Các kháng histamin không gây buồn ngủ như terfenadin và astemizol không còn được bán ở thị trường Mỹ do thuốc có nguy cơ gây kéo dài khoảng QT. Loratadin không gây ra xoắn đỉnh. Cả fexofenadin và terfenadin không gây buồn ngủ, tuy nhiên, khác với terfenadin, fexofenadin không làm kéo dài khoảng QT khi dùng ở liều tới 800 mg /ngày hoặc dùng đồng thời với ketoconazol hoặc erythromycin. Tuy nhiên, đã có báo cáo về nhịp nhanh thất liên quan đến khoảng QT kéo dài khi điều trị fexofenadin ở một bệnh nhân có tiền sử khoảng QT kéo dài.

Các phản ứng phụ khác của chất chẹn H1 bao gồm tai biến do chống tiết acetylcholin như khô miệng, nhìn lóa, bí đái. Huyết áp giảm cũng có thể xẩy ra. Ngộ độc cơ quan đặc trưng do chất chẹn H1 khá hiếm gặp.

Chất chẹn H1 thường được dung nạp tốt và hấp thu toàn thân không đáng kể.

(Theo cimsi)